Наредба № 14 от 31 юли 2000 г. за условията и реда за провеждане на клинични изпитвания на лекарства върху хора

Чл. 1

(1) С тази наредба се определят:

1. условията и редът за провеждане клинични изпитвания на лекарства върху хора съгласно правилата на Добрата клинична практика (ДКП), посочени в Ръководството за Добра клинична практика (РДКП) – приложение № 1;

2. условията и редът за работа на местните комисии по етика (МКЕ), Специализираната комисия по разрешаване провеждането на клинични изпитвания (СКРПКИ) и Централната комисия по етика (ЦКЕ).

(2) Всички фази на клиничните изпитвания, включително изпитванията за бионаличност и биоеквивалентност се планират, провеждат и докладват съгласно правилата на ДКП.

Чл. 2

За провеждане на клинично изпитване на лекарство главният изследовател и възложителят или упълномощеното от него лице представят в МКЕ в съответното лечебно заведение, в което ще се проведе клиничното изпитване, следните документи:

1. план-проект на клиничното изпитване, изготвен в съответствие с изискванията на ДКП;

2. брошура на лекаря-изследовател, изготвена в съответствие с изискванията на ДКП;

3. клинична карта на пациента/доброволеца;

4. документи, удостоверяващи, че са спазени изискванията по чл. 42, ал. 1 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (ЗЛАХМ);

5. документ за застраховка на пациентите/доброволците и изследователите;

6. проект за писмено информирано съгласие на пациента/здравия доброволец на български език;

7. проект на писмена информация за пациента/доброволеца на български език за същността и рисковете на клиничното изпитване;

8. документ, че са проведени фармакологично-токсикологични проучвания в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика – в случаите на клинично изпитване по чл. 37, ал. 1, т. 1 ЗЛАХМ;

9. списък с центровете и главните изследователи в случай на многоцентрово изпитване.

Чл. 3

(1) В срок до един месец от постъпването на документите по чл. 2 МКЕ одобрява плана, ако той отговаря на етичните принципи и е в съответствие с ДКП и дава мотивирано решение по документацията.

(2) В случай че МКЕ не одобри плана, възложителят може да сезира ЦКЕ.

Чл. 4

За получаване на разрешение за провеждане на клинично изпитване на лекарство в случаите по чл. 37, ал. 1, т. 1 ЗЛАХМ главният изследовател и възложителят или упълномощеното от възложителя лице представят в Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) следните документи:

1. заявление по образец съгласно приложение № 1 в три екземпляра; заявлението се попълва на български език и се подписва от главния изследовател и възложителя или упълномощено от него лице;

2. одобрения от МКЕ план-проект на клиничното изпитване;

3. документите по чл. 2, т. 2 – 9;

4. решението по чл. 3 на МКЕ;

5. документ за платена такса съгласно Тарифата за таксите, които се събират от МЗ на основание чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ;

6. предварителна спецификация за лекарственото вещество и за лекарствения продукт или данни за стандартизационния документ, на които отговаря за клинично изпитване по чл. 37, ал. 1, т. 1 ЗЛАХМ;

7. документ, че партидите, предназначени за клиничното изпитване, са представителни за производствения процес;

8. документ за упълномощаване от възложителя в случай на подаване на документи от упълномощено от възложителя лице;

9. документ за регистрация в страната на договорна изследователска организация в случай на участие на такава в клиничното изпитване.

Чл. 5

За започване на клинично изпитване в случаите по чл. 37, ал. 1, т. 2 ЗЛАХМ главният изследовател и възложителят или упълномощеното от възложителя лице представят в ИАЛ следните документи:

1. заявление по образец съгласно приложение № 1 в три екземпляра; заявлението се попълва на български език и се подписва от главния изследовател и възложителя или упълномощено от него лице;

2. одобрения от местната комисия по етика план-проект на клиничното изпитване;

3. документите по чл. 2, т. 2 – 7 и 9;

4. решението по чл. 3 на МКЕ;

5. документ за платена такса съгласно Тарифата за таксите, които се събират от МЗ на основание чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ;

6. документ, че партидите, предназначени за клиничното изпитване, са представителни за производствения процес;

7. документ за упълномощаване от възложителя;

8. документ за регистрация в страната на договорна изследователска организация в случай на участие на такава в клиничното изпитване.

Чл. 6

Когато установи несъответствия и непълноти в представената документация по чл. 4 и 5, ИАЛ писмено уведомява за това кандидата и дава указания за отстраняването им. В тези случаи срокът по чл. 7, ал. 1, съответно по чл. 8, ал. 1, спира да тече от деня на уведомяването до отстраняване на недостатъците. Процедурата за разрешаване на клиничните изпитвания се прекратява, в случай че кандидатът не отстрани пропуските в срок до три месеца от уведомителното писмо.

Чл. 7

(1) В срок до два месеца от постъпване на документите по чл. 4 за провеждане на клинично изпитване по чл. 37, ал. 1, т. 1 ЗЛАХМ СКРПКИ издава разрешение за провеждане или прави мотивиран отказ за това.

(2) Препис от разрешението или отказа по ал. 2 се изпраща на МКЕ, на възложителя и на ИАЛ.

Чл. 8

(1) Провеждане на клинично изпитване по чл. 37, ал. 1, т. 2 ЗЛАХМ може да започне, ако в срок един месец от представяне на документите по чл. 4 кандидатът не получи изричен отказ от изпълнителния директор на ИАЛ.

(2) Отказ по ал. 1 се дава при несъответствие на документацията с правилата на ДКП, посочени в РДКП – приложение № 2.

(3) В случай на отказ по ал. 2 ИАЛ незабавно изпраща препис от него на възложителя и на главния изследовател.

Чл. 9

(1) Заявление за ново разрешение се подава при промяна на:

1. състава на лекарството;

2. дозировката;

3. пътя на въвеждане;

4. лекарствената форма;

5. терапевтичната група пациенти.

(2) За промени във всички други обстоятелства, свързани с клиничното изпитване, възложителят или упълномощено от него лице уведомяват МКЕ и ИАЛ за каквито и да са промени по време на клиничното изпитване.

Чл. 10

(1) Възложителят гарантира качеството и контрола при провеждане на клиничното изпитване и осигурява достоверни резултати от него.

(2) Възложителят може да назначи договорна изследователска организация, като прехвърли всички или част от задълженията си.

(3) Всички договори между възложителя и други лица, участници в клиничното изпитване, са писмени и са част от плана или друга отделна част.

(4) Възложителят застрахова пациентите/доброволците и изследователите за случаи на увреждане на здравето или смърт, свързани с клиничното изпитване за целия срок на клиничното изпитване.

(5) Възложителят е длъжен да изготви етикетировка на изследваното лекарство на разбираем за изследователя и пациента/доброволеца език, като задължително посочи:

1. код на изпитваното лекарство;

2. количество в една опаковка;

3. партиден номер;

4. срок на годност;

5. означение, че лекарството е предназначено само за клинично изпитване.

(6) Възложителят съхранява цялата оригинална документация на клиничното изпитване и разпознавателните кодове на пациентите за срок, посочен в РДКП.

Чл. 11

(1) Възложителят представя доклад от клиничното изпитване в ИАЛ в срок до една година след приключване на клиничното изпитване.

(2) Възложителят съхранява доклада по чл. 9 за срок, посочен в РДКП (приложение № 2).

Чл. 12

Главният изследовател:

1. спазва одобрения план при провеждане на клиничното изпитване, като отклонения от изискванията на плана може да прави само когато има сериозни основания, че са застрашени животът, здравето и правата на изследваните лица;

2. предоставя на възложителя цялата оригинална документация на клиничното изпитване след приключването му;

3. връща на възложителя неизползваните количества от изпитваното лекарство;

4. съхранява копия от документацията съгласно одобрения план, болничната документация и декларациите за информирано съгласие за срок не по-малък от 15 години след приключване на изпитването.

Чл. 13

(1) Възложителят и главният изследовател уведомяват ИАЛ за всички сериозни нежелани събития в страната по време на клиничното изпитване в следните срокове:

1. възложителят – до 15 календарни дни от получаване на съобщение, а в случай на смърт – до 7 календарни дни;

2. главният изследовател – до 15 календарни дни от появата, а в случай на смърт – до 7 календарни дни.

(2) Когато клиничното изпитване се провежда и в други страни възложителят е задължен да съобщава в ИАЛ за всички сериозни и неочаквани нежелани лекарствени реакции, както и за предприетите регулаторни мерки в тези страни.

Чл. 14

Главният изследовател и възложителят са задължени да уведомяват ИАЛ за случаите на незапочване на клиничното изпитване и за случаите, когато то е преждевременно прекратено, като се представят причините за това.

Чл. 15

(1) Местна комисия по етика се учредява към съответното лечебно заведение, в което ще се провежда клиничното изпитване.

(2) Председателят или член на МКЕ не може да бъде назначаван в същата комисия за повече от два последователни мандата.

(3) Един мандат трае две години.

(4) Всеки член или докладчик на МКЕ писмено декларира дали работи едновременно като консултант или на друга длъжност при възложителя.

Чл. 16

(1) Местната комисия по етика разглежда и оценява научните, медицинските и етичните аспекти на предложеното клинично изпитване и дава мотивирано решение за това.

(2) Местната комисия по етика осъществява периодичен надзор на всяко провеждащо се клинично изпитване на подходящи интервали от време, съответстващи на риска за пациентите/доброволците, но не по-малко от веднъж годишно.

(3) При необходимост МКЕ изисква допълнителна информация относно безопасността на пациентите/доброволците в изпитването.

Чл. 17

(1) Местните комисии по етика осъществяват функциите си в съответствие с изискванията за ДКП и изработени от комисията писмени стандартни оперативни процедури.

(2) Стандартните оперативни процедури на МКЕ се изработват в съответствие с РДКП и се утвърждават от изпълнителния директор на ИАЛ.

(3) Изпълнителната агенция по лекарствата осъществява контрол върху спазването на стандартните оперативни процедури на МКЕ.

(4) Местната комисия по етика се състои най-малко от седем членове, като поне един член е с немедицинско образование и поне един член, който е административно и финансово независим от лечебното заведение.

Чл. 18

(1) Заседанията на МКЕ са открити.

(2) Заседанията на МКЕ са редовни, ако присъстват 2/3 от членовете ѝ.

(3) Местната комисия по етика взема решения при наличие на обикновено мнозинство.

(4) По време на заседанията дават мнения и гласуват само тези членове, които са финансово и административно независими от главния изследовател, възложителя и не участват в клиничното изпитване.

Чл. 19

Местната комисия по етика предоставя на ЦКЕ ежегоден доклад по дейността си.

Чл. 20

Специализираната комисия по разрешаване провеждането на клинични изпитвания:

1. разглежда и дава разрешение/мотивиран отказ за провеждане на клинични изпитвания с неразрешени за употреба в страната лекарства;

2. разглежда и дава разрешение/мотивиран отказ по промени в плана на вече разрешени клинични изпитвания;

3. разглежда и дава становище за резултатите от проведени клинични изпитвания на територията на страната.

Чл. 21

Специализираната комисия по разрешаване провеждането на клинични изпитвания изработва правила за дейността си, които се приемат на редовно нейно заседание.

Чл. 22

Заседанията на СКРПКИ се провеждат не по-късно от един месец от постъпването на документацията в ИАЛ.

Чл. 23

За осъществяване на дейността си СКРПКИ може да привлича независими експерти.

Чл. 24

Специализираната комисия по разрешаване провеждането на клинични изпитвания изготвя разрешението/мотивирания отказ в срок до 7 дни след заседанието си.

Чл. 25

Централната комисия по етика взема решения по етичните аспекти на клинични изпитвания, когато е сезирана от министъра на здравеопазването, СКРПКИ, ИАЛ и МКЕ, от възложителя в случай на несъгласие с решението на МКЕ.

Чл. 26

Централната комисия по етика изработва становищата си в съответствие с Конституцията, със ЗЛАХМ и с международните актове за защита правата на човека, по които Република България е страна.

Чл. 27

Централната комисия по етика изработва правила за дейността си, които се приемат на редовно нейно заседание.

Чл. 28

(1) Контролът върху клиничните изпитвания, провеждани в Република България, се осъществява от определените по чл. 91, ал. 3 ЗЛАХМ държавни инспектори.

(2) Контролът, провеждан от държавните инспектори, е текущ и последващ, като на контрол подлежат възложителят, главният изследовател и изследователите, както и цялата документация по клиничното изпитване.

Чл. 29

Контролът върху клиничните изпитвания се провежда в съответствие със стандартни оперативни процедури, утвърдени от директора на ИАЛ.

Чл. 30

Изпълнителната агенция по лекарствата съхранява данни на провежданите в страната клинични изпитвания.

§ 1

По смисъла на тази наредба:

1. Изследване за бионаличност е клинично изпитване, с което се цели да се покаже какви са скоростта и степента, при които лекарственото вещество или терапевтично значимата част от изпитваното лекарство достигат от фармацевтичната форма в системното кръвообращение.

2. Изследване за биоеквивалентност е клинично изпитване, с което се цели да се докаже, че две лекарства са биоеквивалентни, ако те са фармацевтично еквивалентни или представляват алтернативи и когато бионаличностите им след прилагане в същата моларна доза са сходни до степен, която е условие за еквивалентни ефикасност и безопасност.

3. Нежелано събитие е всяка неблагоприятна промяна в здравословното състояние на пациент или доброволец, наблюдавана по време на употребата на предписано лекарство и което може да няма обезателна връзка с лечението. По този начин нежелано събитие може да бъде всяка неблагоприятна и неочаквана проява (вкл. абнормни лабораторни показатели), симптом или болест, съвпадащи по време с употребата на изпитваното лекарство.

4. Сериозна нежелана реакция е нежелана реакция, която при каквато и да е доза е станала причина за смъртен изход, непосредствена опасност за живота, хоспитализация (удължаване на срока на хоспитализация), значителни или трайни увреждания, инвалидизация и вродени аномалии.

5. Договорна изследователска организация е организация (търговска, академична или друга), определена от възложителя за изпълнение на една или няколко свързани с изпитването функции.

6. Център на клинично изпитване е лечебното заведение, в което то ще се проведе.

§ 2

Тази наредба се издава на основание чл. 21, чл. 37, ал. 4, чл. 40, т. 1 и чл. 44 ЗЛАХМ.

§ 3

Наредбата отменя Наредба № 14 от 22 юли 1996 г. за условията и реда за провеждане на клинични изпитвания с лекарствени средства върху хора (ДВ, бр. 70 от 1996 г.) и Наредба № 26 от 3 август 1995 г. за определяне състава, условията и реда за работа на Централната комисия по етика (ДВ, бр. 72 от 1995 г.).

Приложение 1 Приложение № 1 към чл. 1, ал. 1, т. 1 и чл. 4, т. 1

Ръководство за добра клинична практика

1. Речник на основните термини

1.1. Нежелана лекарствена реакция (НЛР) По време на предрегистрационния клиничен опит с неразрешен за употреба лекарствен продукт, в частност когато не е установена терапевтичната доза/и: всички вредни и неочаквани отговори към един лекарствен продукт, свързани с каквато и да е доза, се приемат за нежелани лекарствени реакции. Фразата „отговори към един лекарствен продукт“ означава, че възможната връзка между лекарствения продукт и нежеланата реакция е поне разумна възможност, т. е. връзката не може да се отхвърли. По отношение на разрешени за употреба лекарствени продукти: отговор на организма към лекарство, който е вреден и неочакван и който възниква при дози, използвани нормално за профилактика, диагноза или терапия на болести или за модификация на физиологична функция.

1.2. Приложими регулаторни изисквания Всеки закон/и и наредба/и, отнасящи се до провеждане на клинични изпитвания с изследвани продукти.

1.3. Проверка Систематична и независима оценка на свързаните с изпитването задължения и документи за преценяване дали са извършени тези задължения, дали данните са записани, анализирани, внимателно докладвани, съгласно плана, стандартните оперативни процедури (СОП) на възложителя, ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

1.4. Сертификат от проверка Декларация в потвърждение, че се е извършила проверка.

1.5. Протокол от проверка Писмена оценка на проверяващите от страна на възложителя за резултатите от проверката.

1.6. Следа за проверка Документация, даваща възможност да се проследи последователността на събитията.

1.7. Заслепяване/маскиране Процедура, при която една или повече от страните остават незапознати с назначеното лечение. Единичнослепи обикновено са изпитванията, при които пациентите остават незапознати, а двойно-слепи са изпитванията, при които пациентите, изследователите, мониторите* и понякога статистика остават незапознати с назначеното лечение.

1.8. Клинична карта на пациента (ККП) Печатен, оптичен или електронен носител, изготвен за записване на цялата изисквана от плана информация за докладване на възложителя за всеки отделен участник.

1.9. Клинично изпитване/проучване Всяко изследване върху хора, предназначено за установяване на клиничните, фармакологичните и/или фармакокинетичните ефекти на изследваното лекарство, и/или установяване на всякакви нежелани лекарствени реакции към изследваното лекарство, и/или изпитване на абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на изследваното лекарство с цел да се установи неговата безопасност и/или ефикасност. Определенията клинично изпитване и клинично проучване са синоними.

1.10. Доклад от клинично изпитване/проучване Писмено описание на едно изпитване/проучване на някакъв терапевтичен, профилактичен или диагностичен агент е приложен върху хора, в което са включени пълни клинични и статистически резултати, описания и анализи.

1.11. Референт (продукт) Изпитвано или разрешено за употреба лекарство (т. нар. активен контрол) или плацебо, използвани за сравнение по време на клинично изпитване.

1.12. Съответствие (по отношение на изпитвания) Спазване на всички свързани с изпитването изисквания, ДКП и приложими регулаторни изисквания.

1.13. Поверителност Предпазване на външни лица да разкрият притежаваната от възложителя информация или самоличността на участниците, с изключение на упълномощените лица.

1.14. Договор Писмено, датирано и подписано споразумение между две или повече страни, с което са определени всички мерки по възлагане, разпределение на задачи и задължения и ако е подходящо, финансови въпроси. Планът може да служи за основа на договор.

1.15. Координираща комисия Комисия, която може да се назначи от възложителя при провеждането на многоцентрови клинични изпитвания.

1.16. Координиращ изследовател Изследовател, назначен с цел координиране на изследователите от различните центрове, участващи в многоцентрово изпитване.

1.17. Директен достъп Изследване, анализиране, проверка и възпроизвеждане на всички записи и доклади, които са важни за оценка на едно клинично изпитване след разрешение. Всяка страна (напр. местните или чуждите регулаторни органи, мониторите на възложителя и проверяващите) с директен достъп взима всички необходими предпазни мерки съгласно приложимите регулаторни изисквания за запазване на поверителността, относно самоличността на участниците и притежаваната от възложителя информация.

1.18. Документация Всички записи, във всякаква форма (включително, но не обезателно, писмени, електронни, магнитни, оптични записи, ЕЕГ, рентгенографии, ЕКГ), описващи или записващи метода, провеждането и/или резултата от изпитването, факторите, влияещи на изпитването и предприетите действия.

1.19. Основни документи Документи, които самостоятелно или заедно позволяват оценка на провеждането на клиничното изпитване и качеството на получените резултати (вж. 8. Основни документи за провеждане на клинично изпитване).

1.20. Добра клинична практика (ДКП) Стандарт за проектиране, ръководене, провеждане, мониториране, проверяване, записване, анализиране и докладване на клинични изпитвания, който дава гаранция, че данните и докладваните резултати са правдоподобни и точни и че са запазени правата, целокупността и поверителността на участниците.

1.21. Независима комисия за оценка на резултатите (НКНР)(комисия за оценка на резултати и безопасност) Независима комисия за оценка на резултатите, която може да се създаде от възложителя за оценка на интервали на прогреса на едно клинично изпитване, данните за безопасност, основните параметри на ефикасност и за препоръка на възложителя, дали да продължи, промени или да прекрати изпитването.

1.22. Независим свидетел Лице, което е: независимо от клиничното изпитване; не може да бъде нечестно повлияно от страна на участниците в изпитването; присъства на подписването на информираното съгласие, ако участникът или неговият законен представител не могат да четат, и прочита формата за информирано съгласие и всякаква друга писмена информация, приложена към изпитването.

1.23. Местна комисия по етика (МКЕ) Независима структура, съставена от медицински/научни специалисти и немедицински/ненаучни членове, чиято отговорност е да се запазят правата и безопасността на хората, участващи в изпитването, и да се представи публично уверение на това запазване чрез разглеждане и одобряване/даване на положително становище на плана на клиничното изпитване, становище, дали изследователите, условията, методите и материалите за получаване и документиране на информирано съгласие на участниците са подходящи.

1.24. Информирано съгласие Процес, в който едно лице доброволно потвърждава неговото/нейното желание да участва в определено клинично изпитване, след като е информирано за всич * Лица, назначени за извършване на дейностите в 1.31. ки аспекти, които съответстват на решението на лицето да участва. Информираното съгласие е документирано чрез писмена, подписана и датирана форма.

1.25. Инспекция Официална проверка на контролните органи върху документи, условия, архиви и всички други източници на данни, които се приемат от тях за свързани с клиничното изпитване и могат да се съхраняват в мястото на провеждане на клиничното изпитване, офиса на възложителя/ДИО или други места, които тези контролни органи приемат за подходящи.

1.26. Временен доклад за клинично изпитване Доклад за временните резултати и тяхната оценка въз основа на анализи, направени по време на провеждането на клиничното изпитване.

1.27. Изпитвано лекарство Фармацевтична форма на едно лекарствено вещество или плацебо, която се изпитва или се използва за сравнение в клинично изпитване, включително и разрешен за употреба лекарствен продукт, което се използва или прилага (съставено и опаковано) по начин, различен от одобрения, или се използва в нова индикация, или се използва за събиране на допълнителна информация за разрешената дозировка.

1.28. Изследовател Лице, отговорно за провеждането на клинично изпитване в мястото на провеждане. Ако изпитването се провежда от изследователски екип, това е лицето, което е отговорно за ръководството на екипа и може да се нарича главен изследовател. Виж също подизследовател.

1.29. Наръчник на лекаря-изследовател Съчетание на клинични и неклинични данни за изследването лекарство, които са в съответствие с изпитвания на изследвани лекарства върху хора.

1.30. Приемлив законен представител Физическо лице, което съгласно действащото законодателство е законен представител и може да засвидетелства участието на бъдещия участник в клиничното изпитване от негово име.

1.31. Мониториране Действие за наблюдение на развитието на клиничното изпитване и уверение, че то се провежда, записва и докладва в съответствие с плана, СОП, ДКП и приложимите контролни изисквания.

1.32. Доклад от мониториране Писмен доклад от монитора до възложителя след всяко посещение на мястото на провеждане и/или всяка свързана с изпитването комуникация съгласно СОП на възложителя.

1.33. Многоцентрово изпитване Клинично изпитване, провеждано с един план, но в повече от един център и следователно от повече от един изследовател.

1.34. План Документ, описващ целите, дизайна, методологията, статистическите методи и организацията на едно клинично изпитване. В плана обикновено са описани основата и обосновката на изпитването, но те могат да бъдат представени и в друг документ, свързан с изпитването.

1.35. Промяна на план Писмено описание на изменение/я или формално пояснение на план.

1.36. Осигуряване на качеството Всички онези планирани и систематични действия, които са установени с цел да се осигури, че данните са получени, документирани (записани) и докладвани и че изпитването се провежда в съответствие с ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

1.37. Качествен контрол Работни техники и действия, предприети под системата за осигуряване на качеството с цел проверка, дали са изпълнени изискванията за качество на свързаните с изпитването действия.

1.38. Рандомизация Процес за означаване на участниците в изпитването или контролните групи, като се използва елемент на случайност с цел избягване на отклонения.

1.39. Оригинални данни Цялата информация в оригиналните записи и заверените копия на оригиналните записи на клинични находки, наблюдения и други дейности в едно клинично изпитване, необходими за пресъздаване и оценка на изпитването. Оригиналните данни се съдържат в оригинални документи (оригинални записи или заверени копия).

1.40. Оригинални документи Оригинални документи, данни и записи (напр. болнични записи, клинични и служебни схеми, лабораторни записки, бележки, дневници на пациентите или списъци за проверка, записи за раздаване на лекарствата от аптеката, записи от автоматични уреди, заверени копия от записи, след потвърждение, че са точни копия, микрофишове, фотографски негативи, микрофилми и магнетофонни записи, рентгенови снимки, файловете на участниците, записи, съхранявани в аптеката, в лабораторията и медицинско-технически служби, включени в изпитването).

1.41. Възложител Лице, компания, институция или организация, която поема отговорността за започване, ръководене и/или финансиране на едно клинично изпитване.

1.42. Възложител-изследовател Физическо лице, което едновременно започва и провежда едно клинично изпитване, самостоятелно или с други, и под чието непосредствено ръководство изследването лекарство се прилага, раздава или употребява от пациент. Този термин изключва други индивидуалности, които не са физически лица (напр. изключва корпорации или агенции). Задълженията на възложителя-изследовател са едновременно тези на възложителя и на изследователя.

1.43. Стандартни оперативни процедури (СОП) Писмени детайлни инструкции за постигане на еднаквост в извършването на специфична функция.

1.44. Съизследовател Всяко лице, член на клиничния изследователски екип, назначено и ръководено от главния изследовател в мястото на провеждане на клинично изпитване за извършване основни във връзка с изпитването действия и/или да взима важни решения (напр. асистенти, лица, живеещи в болницата, аспиранти). Виж „Изследовател“.

1.45. Разпознавателен код на участниците Уникален разпознавател, за означаване на всеки участник в клинично изпитване от изследователя, с цел запазване на неговата самоличност и използван вместо името на участника при докладване на нежелани събития и/или други свързани с изпитването данни.

1.46. Неочаквана нежелана лекарствена реакция Нежелана лекарствена реакция, която е вредна, непредвидима (неочаквана) реакция и възниква при обичайно употребявани дози за профилактика, диагностика или лечение на заболявания или промяна на физиологични функции.

1.47. Застрашени участници Лица, чието желание за участие в едно клинично изпитване може да бъде повлияно от очакването на ползите или повлияно от евентуалното им наказание от страна на по-висши служители в йерархията, свързани с участието или отказ от участие. Примери за група в йерархичната структура са: студенти по медицина, фармацевтика, стоматология или медицински сестри, подчинена болница или лабораторен персонал, служители във фармацевтичната индустрия, служещи в армията и лица, лишени от свобода. Други застрашени участници са пациенти с неизлечими заболявания, лица в старчески домове, безработни или просещи, пациенти в спешни състояния, групи от етнически малцинства, безпризорни, скитници, непълнолетни и такива, които са неспособни да дадат съгласие.

2. Принципи на ДКП

2.1. Клиничните изпитвания се провеждат в съответствие с етичните принципи, които са заложени в Декларацията от Хелзинки, и съответстват на ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

2.2. Преди да е започнало едно изпитване, се сравняват всички предвидими рискове с очакваната полза индивидуално за участника и за обществото. Едно клинично изпитване може да започне и да продължи само ако предвидимите ползи оправдават рисковете.

2.3. Правата, безопасността и благополучието на участниците в изпитването са от първостепенно значение и стоят над интересите на науката и обществото.

2.4. Наличната неклинична и клинична информация за изпитвания лекарствен продукт трябва да е достатъчна в подкрепа на предложеното клинично изпитване.

2.5. Клиничните изпитвания трябва да са научно значими и описани в ясен и детайлизиран план.

2.6. Едно клинично изпитване се провежда в съответствие с план, който е одобрен от МКЕ.

2.7. Медицинското наблюдение и медицинските решения, взети по отношение на участниците, винаги са отговорност на квалифициран лекар или когато е необходимо – на стоматолог.

2.8. Всяко лице, натоварено с провеждане на клинично изпитване, е квалифицирано по отношение на обучение, тренировка и опит за изпълнение на неговите/нейните задължения.

2.9. Непосредствено преди включване в клинично изпитване от всеки участник се получава свободно дадено информирано съгласие.

2.10. Цялата клинична документация трябва да е записана, поддържана и съхранявана по начин, позволяващ нейното докладване, както и нейната интерпретация и проверка.

2.11. Поверителността на документите, които могат да разкрият самоличността на участниците, се запазва, като се спазват и приложимите регулаторни изисквания за тайна и поверителност.

2.12. Изпитваните лекарствени продукти се произвеждат, поддържат и съхраняват в съответствие с приложимата Добра производствена практика (ДПП). Те се използват в съответствие с одобрения план.

2.13. Във всички етапи на клиничното изпитване се въвеждат процедури, осигуряващи качеството.

3. Местна комисия по етика (МКЕ)

3.1. Задължения

3.2. Състав, функции и действия

3.3. Процедури В писмените стандартни оперативни процедури на МКЕ задължително се включва произнасяне относно спазването на следното:

3.4. Документи Местната комисия по етика притежава всички съответни документи (напр. писмени стандартни оперативни процедури, списъци с членове, списъци с длъжности на членовете, представени документи, протоколи от заседания и кореспонденция) за период не помалко от три години след прекратяване на клиничното изпитване и ги предоставя при молба на регулаторните органи. Комисията може да бъде помолена от изследователя, възложителя или регулаторните органи да предостави писмените си процедури и списъци с членове.

4. Изследовател

4.1. Квалификация и задължения на изследователя

4.2. Необходими ресурси

4.3. Медицински грижи за лицата-участници

4.4. Кореспонденция с МКЕ

4.5. Съответствие с плана

4.6. Изпитван лекарствен продукт

4.7. Процедури за рандомизиране и разкриване Изследователят да спазва рандомизационните процедури на клиничното изпитване, ако съществуват такива, и да потвърди, че разкриването на кода е счупен само в съответствие с плана. Ако клиничното изпитване е „сляпо“, изследователят документира и обяснява на възложителя всяко преждевременно разкриване на изпитваните лекарствени продукти (напр. случайно разкриване, разкриване в резултат на възникнало сериозно нежелано събитие).

4.8. Информирано съгласие на участниците

4.9. Документи и доклади

4.10. Доклади за прогреса на клиничното изпитване

4.11. Доклади за безопасност

4.12. Преждевременно завършване или прекратяване на изпитване

4.13. Окончателни доклади от изследователя След завършването на клиничното изпитване изследователят: – уведомява МКЕ; – представя обобщение на резултатите от клиничното изпитване, а на регулаторните органи представя всички доклади, които се изискват.

5. Възложител

5.1. Осигуряване на качеството и контрол

5.2. Договорна изследователска организация (ДИО)

5.3. Медицинска експертиза Възложителят назначава подходящ квалифициран медицински персонал, който с готовност да дава съвети на свързани с клиничното изпитване медицински проблеми и въпроси. За тази цел, ако е наложително, могат да се назначат външни консултанти.

5.4. Дизайн на изпитване Възложителят използва квалифицирани лица (напр. биостатистици, клинични фармаколози и лекари) по време на всички етапи на провеждане на клиничното изпитване от съставянето на плана и ККП и планирането на анализите до анализиране и подготовката на междинните и окончателните доклади на клиничното изпитване.

5.5. Ръководене на клинично изпитване, обработване на данни и съхранение на документация

5.6. Избор на изследовател

5.7. Разпределение на задълженията и функциите Непосредствено преди започване на клиничното изпитване възложителят определя, установява и разпределя всички свързани с клиничното изпитване задължения и функции.

5.8. Компенсация за участниците и изследователите

5.9. Финансиране Финансовите взаимоотношения между възложителя и изследователя се документират чрез договор.

5.10. Уведомяване/заявление до регулаторните органи Преди започване на клиничното изпитване/изпитвания възложителят или възложителят и изследователят (ако това се изисква от регулаторните органи) представят всяка изисквана документация на регулаторните органи за оценка, одобрение и/или разрешение (както това се изисква от регулаторните органи) за започване на клиничното изпитване. Всяко уведомяване съдържа дата и достатъчно информация за идентификация на плана.

5.11. Потвърждение за разглеждане от МКЕ

5.12. Информация за изследвания лекарствен продукт

5.13. Производство, пакетиране, етикетиране и кодиране на изпитвания лекарствен продукт

5.14. Доставяне и боравене с изпитвания лекарствен продукт

5.15. Достъп до документацията

5.16. Информация за безопасност

5.17. Докладване на нежелани лекарствени реакции

5.18. Мониториране

5.19. Проверка При проверка, като част от осигуряване на качеството, възложителят е задължен да има предвид следното:

5.20. Нарушение

5.21. Преждевременно прекратяване или преустановяване на изпитване В случай че едно изпитване е преждевременно прекратено или преустановено, възложителят е задължен своевременно да уведоми изследователя и регулаторните органи за прекратяването или преустановяването и причините за това. Изследователят или възложителят в съответствие с приложимите регулаторни изисквания своевременно уведомяват МКЕ, като се представят причините за прекратяването или преустановяването.

5.22. Доклади за клинично изпитване/проучване В случай че едно изпитване е преждевременно прекратено или преустановено, възложителят представя на регулаторните органи подготвените докладите за клиничното изпитване.

5.23. Многоцентрови изпитвания В случай на многоцентрови изпитвания възложителят гарантира, че:

6. План на клинично изпитване и промени в плана Планът на клинично изпитване съдържа:

6.1. Основна информация

6.2. Допълнителна информация

6.3. Задачи и цел Детайлно описание на задачите и целта на клиничното изпитване.

6.4. Дизайн на изпитване Научното обобщение на клиничното изпитване и правдоподобността на данните съществено зависят от дизайна на клиничното изпитване. Описанието на дизайна включва:

6.5. Избор и отстраняване на участниците

6.6. Лечение на участниците

6.7. Оценка на ефикасността

6.8. Оценка на безопасността

6.9. Статистика

6.10. Директен достъп до оригиналните данни/документи Възложителят гарантира в плана или в друг писмен договор е посочено, че изследователят ще разреши мониториране, проверки, разглеждане от МКЕ и инспекция от регулаторните органи чрез осигуряване на директен достъп до оригиналните документи/данни.

6.11. Контрол на качеството и осигуряване на качеството

6.12. Етика Описание на етичните принципи, отнасящи се до клиничното изпитване.

6.13. Подържане на данни и съхранение на документация

6.14. Начин на финансиране и застраховка Финансиране и застраховка (ако не са изложени в отделен договор).

6.15. Изисквания за публикации Изисквания за публикации (ако не са изложени в отделен договор).

6.16. Допълнения Възможно е част от информацията, изброена погоре, да се съдържа в други, приложени към плана документи (Наръчник на изследователя или др.).

7. Наръчник на лекаря изследовател

7.1. Въведение Наръчникът на лекаря изследовател (НЛИ) е съвкупност от клинични и неклинични данни за изпитвания продукт, които съответстват на проучване на продукти, прилагани върху хора. Неговата цел е да се представи информация на изследователите и на други лица, включени в клиничното изпитване с цел да се улесни тяхното разбиране на обобщението, спазването и много от характеристиките на плана, каквито са дозата, дозовата честота/интервал, пътят на приложение и процедурите за наблюдение на безопасността. Наръчникът на лекаря изследовател предоставя също и информация за подпомагане на клиничните манипулации с лицата – участници в клиничното изпитване по неговото време. Информацията се представя в кратка, опростена, в същина, балансирана и нерекламна форма, по начин, по който дава възможност на лекаря или на потенциалния изследовател да разбере и да може да направи негова/нейна лична, лишена от грешки по отношение на риск-полза преценка за предназначението на предложеното изпитване. Поради тази причина в издаването на НЛИ участва лице с медицинска квалификация, но одобрението на съдържанието се извършва от специалисти в съответните отдели, които са съставили описаните данни. Това ръководство описва минималната информация, която е необходимо да се включи в НЛИ, и представя предложение за нейния вид. Очаква се видът и размерът на информацията да варират в зависимост от етапа на развитие на изпитвания продукт. Когато изпитваният продукт е разрешен за употреба и лекарите са широко запознати с неговата фармакология, не е необходим обширен НЛИ. Възможно е като подходяща алтернатива да се представят брошура с основна информация за продукта, листовка за опаковка или етикет, като се посочи, че те съдържат съвременна, пълна и детайлна информация за всички аспекти на изпитвания продукт и могат да са от значение за изследователя. В случай че се изпитва ново приложение (напр. нова индикация) на продукт, имащ разрешение за употреба, се подготвя НЛИ, специфичен за тази нова употреба. Наръчникът на лекаря изследовател се преглежда поне веднъж годишно и се променя колкото е необходимо в съответствие с писмените процедури на възложителя. Възможно е по-чести промени да се правят в зависимост от етапа на развитие на продукта и вида на съответната нова информация. Съответната нова информация обаче в съответствие с ДКП може да бъде от такава важност, че е необходимо тя да се обсъди с изследователите и по възможност в МКЕ и/или регулаторните органи, преди да бъде включена в НЛИ. Обикновено възложителят е отговорен за представяне на уверение, че изследователите са запознати с осъвременяването на НЛИ, а изследователите са задължени да представят новия НЛИ на съответната МКЕ. В случай на изпитване, възложено от изследовател, той е задължен да представи уверение, че НЛИ може да се набави от производителя. Ако изпитваният продукт се произвежда от изследователя, то той е задължен да представи необходимата информация пред персонала. В случай че подготовката на официален НЛИ е невъзможно, като замяна изследователят възложител представя в плана обширна основна информационна част, съдържаща минимума съвременни данни, описани в това ръководство.

7.2. Основни съображения Наръчникът на лекарят изследовател включва:

7.3. Съдържание на НЛИ Наръчникът на лекаря изследовател съдържа следните глави, всяка имаща съответната литературна справка, ако е възможно:

1-dup. Съдържание

2-dup. Обобщение

3-dup. Увод

4-dup. Физични, химични и фармацевтични свойства и формула

5-dup. Неклинични изпитвания

5.1. Неклинична фармакология

5.2. Фармакокинетика и метаболизъм на продукта при животни

5.3. Токсикология

6-dup. Ефекти при хора

6.1. Фармакокинетика и метаболизъм на продукта при животни

6.2. Безопасност и ефикасност

6.3. Опит по време на маркетинг

7-dup. Обобщение на данните и ръководството за изследователя Забележка. Справки за:

1-dup2. Публикации

2-dup2. Доклади Необходимо е тези справки да се намират в края на всяка глава. Допълнения (ако има такива)

8. Основни документи за провеждане на клинично изпитване

8.1. Преди започване на клиничната фаза на клиничното изпитване По време на планирането на този етап и преди формалното начало на клиничното изпитване се съставят и се съхраняват следните документи: Документ Цел Съхраняван във файловете на: изследовател възложител 1 2 3 4

8.2.1. Наръчник на лекаря-изследовател (НЛИ) Да се гарантира, че съответната и актуална научна информация за изпитвания продукт е представена на изследователя X X

8.2.2. Подписан план и промени (ако има) и образец от клиничната карта на пациента (ККП) Да се документира договорът между изследователя и възложителя за плана/промените и ККП X X

8.2.3. Информация, дадена на лицата в клиничното изпитване – Форма за информирано съгласие (вкл. приложими преводи) Да се документира информираното съгласие на участниците X X – Всяка друга писмена информация Да се документира, че на участниците ще бъде представена подходяща информация X X – Обява за набиране на пациенти (ако има) Да се документира, че мерките за набиране на пациенти са подходящи и непринудителни X X

8.2.4. Финансови аспекти на клиничното изпитване Да се документират финансовите договори между изследователя и възложителя за клиничното изпитване X X

8.2.5. Застрахователна полица Да се документира, че в случай на свързано с клиничното изпитване увреждане, лицата ще бъдат компенсирани X X

8.2.6. Подписан договор между страните-участници, например между: Да се установят отношенията и разпределението на функциите и задълженията между страните X X • Изследователя и възложителя X X • Изследователя и ДИО X X • Възложителя и ДИО X X

8.2.7. Датирано разрешение/положително становище на МКЕ за следното: Да се документира, че клиничното изпитване е било разгледано от МКЕ и е получило разрешение/положително становище. X X – План и промени За идентифициране на номера и датата на версията на документите – ККП (ако е приложимо) – Форма за информирано съгласие – Всяка друга информация, представяна на участниците – Обява за набиране на участници (ако се използва) – Компенсации за участниците (ако има) – Всички други документи, подлежащи на одобрение

8.2.8. Състав на МКЕ Да се документира, че МКЕ е съставена в съответствие с приложимите нормативни актове X X

8.2.9. Разрешение/уведомяване на регулаторните органи Да се документира, че разрешението /одобрението/ уведомяването е получено непосредствено преди започване на клиничното изпитване и в съответствие с приложимите регулаторни изисквания X X

8.2.10. Автобиография и/или друг съответен документ, доказващ квалификациите на изследователя, коизследователя Да се документират квалификациите и надеждността за провеждане на клиничното изпитване и/или за оказване на медицинско наблюдение на участниците X X

8.2.11. Нормалните стойности/граници за медицински/лабораторни/технически процедури и/или тестове, включени в плана Да се документират нормалните стойности и/или граници за тестовете X X

8.2.12. Медицински/лабораторни/технически процедури/тестове Да се документира компетентността на лабораториите за провеждане на необходимите тестове и поддържане на надеждността на резултатите X X – Сертификат или – Акредитация или – Установен качествен контрол и/или външна оценка на качеството или – Друга валидация (където се изисква) 1 2 3 4

8.2.13. Образец на етикета/етикетите, приложени към опаковката на изпитвания продукт Да се гарантира съответствие с приложимите наредби за етикетиране и че инструкциите, представени на участниците са подходящи X

8.2.14. Инструкции за боравене с изпитвания продукт и свързаните с клиничното изпитване материали (ако не са включени в НЛИ) Да се документират инструкциите, необходими за съхраняване, опаковане, разпространяване и раздаване на изпитвания продукт и на свързаните с клиничното изпитване материали X X

8.2.15. Документи за изпращане на изпитвания продукт и свързаните с клиничното изпитване материали Да се документират датите на пратките, номерата на партидите на изпитвания продукт и начинът на изпращане. Позволява проследяване на партидата на продукта, на условията на доставка и на отчетността X X

8.2.16. Сертификат за анализ на изпитвания продукт Да се гарантират идентичността, чистотата и силата на продукта, който ще се използва в клиничното изпитване X

8.2.17. Процедури за разпознаване в слепи изпитвания Да се документира как, в случай на спешност, идентичността на маскирания продукт ще се разпознае, без да се разкрива маскирането на лечението за останалите участници X X

8.2.18. Главен списък за рандомизация Да се документира методът за рандомизиране на участниците в клиничното изпитване X

8.2.19. Доклад от монитора преди клиничното изпитване Да се гарантира, че центърът е подходящ за клиничното изпитване (може да се комбинира с 8.2.20) X

8.2.20. Доклад от монитора за стартиране на клиничното изпитване Да се гарантира, че процедурите по клиничното изпитване са коментирани с изследователя и с неговия екип (може да се комбинира с 8.2.19) X X

8.3. По време на провеждането на клиничното изпитване В допълнение на горепосочените документи следващите документи също се съхраняват по време на клиничното изпитване като доказателство, всяка нова съответстваща информация е документирана след като стане достъпна. Документ Цел Съхраняван във файловете на: изследовател възложител 1 2 3 4

8.4. След завършване на клиничното изпитване След завършване или прекратяване на клиничното изпитване всички документи, изброени в 8.2 и 8.3, се съхраняват заедно, като се добавят и следните: Документ Цел Съхраняван във файловете на: изследовател възложител

Приложение 2 Приложение № 2 ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ПРОВЕЖДАНЕ

НА КЛИНИЧНО ИЗПИТВАНЕ ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА бул. Янко Сакъзов 26, София 1504 тел. 4347 259, 448 135, факс 44 81 35 www.bda.bg [email protected] Вх. № ТЕМА И КОД НА ПЛАНА НА КЛИНИЧНОТО ИЗПИТВАНЕ: Чл. 37, ал. 1, т. 1 Чл. 37, ал. 1, т. 2 ИЗПИТВАНО ЛЕКАРСТВО 1 ИЗПИТВАНО ЛЕКАРСТВО 2 МЕЖДУНАРОДНО НЕПАТЕНТНО ИМЕ ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА ЛЕКАРСТВЕНО ВЕЩЕСТВО (КОЛИЧЕСТВО) ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА (КОЛИЧЕСТВО) ..... ..... ..... ..... СРОК НА ГОДНОСТ ПЛАЦЕБО: Не се предвижда за сравнение други (отмиващ период и др.) ФАЗА: фаза I фаза II фаза III фаза IV Фармакокинетика Комбинация от фази I и II Комбинация от фази II и III Други (уточнете) ДИЗАЙН: плацебо контролна група друга контролна група няма контролна група крос-овър Рандомизирано Открито единично-сляпо двойно-сляпо други (уточнете) ..... Забележка. В заградените полета се отбелязва със знак √, където е необходимо, място на провеждане на клиничното изпитване (адрес и телефон): Лечебно заведение за болнична помощ Лечебно заведение за извънболнична помощ (уточнете) ..... други (уточнете) ..... хоспитализирани пациенти амбулаторни пациенти здрави доброволци МНОГОЦЕНТРОВО ИЗПИТВАНЕ: Не Да брой центрове в Република България брой пациенти/здрави доброволци на център ПЛАНИРАНИ СРОКОВЕ ЗА КЛИНИЧНОТО ИЗПИТВАНЕ: от до ВЪЗЛОЖИТЕЛ 1 (АДРЕС И ТЕЛЕФОН) ВЪЗЛОЖИТЕЛ 2 (АДРЕС И ТЕЛЕФОН) Подпис: ..... Дата: ..... Име: ..... Подпис: ..... Дата: ..... Декларирам, че вписаните в заявлението данни съответстват на представените в приложената документация, че цялата информация по отношение на здравните рискове е представена в досието с предклиничните данни на изпитваното лекарство. Декларирам, че е предвидена застраховка за изследваните лица и за изследователите. Декларирам, че съм обезпечил независим от изследователския колектив контрол върху клиничното изпитване. Декларирам, че регулаторните власти ще бъдат уведомени за всички настъпили промени в плана на клиничното изпитване и за всички значими нежелани събития. ДЪРЖАВНА ТАКСА документ за платена такса/ №, дата ГЛАВЕН ИЗСЛЕДОВАТЕЛ (АДРЕС И ТЕЛЕФОН) Подпис: ..... Дата: ..... Декларирам, че поемам цялата отговорност за провеждане на клиничното изпитване. 51872 Приел документацията: ..... МИНИСТЕРСТВО НА ТРАНСПОРТА И СЪОБЩЕНИЯТА Наредба за изменение на Наредба № 6 за компетентност на морските лица в Република България (ДВ, бр. 73 от 1999 г.) § 1. Заличава се ал. 3 на чл. 3.

§ 2

Навсякъде в текста на наредбата и приложенията към нея думите „Главна дирекция „Морска администрация“ (Държавна инспекция по корабоплаване)“ се заменят с думите „Изпълнителна агенция „Морска администрация“, а съкращението „ГДМА (ДИК)“ се заменя с „ИАМА“.

§ 3

Навсякъде в текста на наредбата и приложенията към нея думите „Главен директор на ГДМА (Началник на ДИК)“ се заменят с думите „Изпълнителен директор на ИАМА“, а думите „Главният директор на ГДМА (Началникът на ДИК)“ с „Изпълнителният директор на ИАМА“.