Раздел 1. Общи положения
Чл. 1
(1) С тази наредба се определят правилата на Добрата клинична практика (ДКП) съгласно приложение № 1 и се урежда контролът по изпълнението им.
(2) С наредбата се определят и изискванията към съдържанието и формата на документацията, която се представя за разрешаване на клинично изпитване и неинтервенционално проучване, при промяна и при прекратяване на клинично изпитване и неинтервенционално проучване.
Раздел 2. Изисквания към документацията за разрешение за провеждане на клинични изпитвания инеинтервенционални проучвания
Чл. 2
Административната документация по чл. 110, ал. 1, т. 1 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) съдържа:
1. придружително писмо;
2. заявление по образец;
3. потвърждение за получен номер от Европейската база данни за клинични изпитвания;
4. списък на регулаторните органи и комисии по етика, до които е подадено заявление, и решението им;
5. списък на всички планирани центрове, главни изследователи и изследователски екипи за територията на Република България;
6. копие от препоръките на научен комитет на Европейската агенция по лекарствата по консултация по планиране на изпитвания, при преминала процедура;
7. възлагателно писмо или договор за упълномощаване на лицето, което подава заявлението от името възложителя, когато заявителят не е възложител;
8. документ за актуална регистрация, издаден от компетентен орган, на възложителя и заявителя на територията на Европейския съюз; Когато възложителят или заявителят е физическо лице, се представят данни – имена, адрес, телефон, факс.
9. декларацията по чл. 122 ЗЛПХМ.
Чл. 3
Информацията за участник по чл. 110, ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ съдържа:
1. информация за пациента/участника;
2. форма за информирано съгласие;
3. описание на процедурите за набиране на пациенти/участници;
4. описание на процедурите за получаване на информирано съгласие от законен представител, когато се предвижда;
5. етична обосновка в случай на набиране на участници, които не са в състояние да дадат информирано съгласие, съгласно чл. 98 ЗЛПХМ;
6. копие от всяка друга информация, която ще бъде използвана за набиране на участници и/или предоставяна на участник преди или по време на клиничното изпитване.
Чл. 4
(1) Документацията за протокола на изпитването по чл. 110, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ съдържа:
1. протокол на изпитването с всички актуални промени;
2. обобщение на протокола на български език;
3. оценка на научната стойност на изпитването от специалист в съответната област, когато е налична;
4. етична оценка на протокола от главния или координиращия изследовател, когато не е част от протокола.
(2) Протоколът се изготвя в съответствие с правилата за ДКП и съдържа минимум следното:
1. оценка на очакваните ползи и рискове съгласно чл. 90, т. 1 ЗЛПХМ;
2. определяне на включващите и изключващите критерии;
3. обосновка на избора на пациенти, особено в случай на предвидено включване на пациенти, които не са в състояние да дадат лично информирано съгласие, и други уязвими групи пациенти;
4. описание на процедурите за набиране на пациенти и получаване на информирано съгласие, когато се предвижда включване на пациенти, които временно или постоянно не са в състояние да дадат лично информирано съгласие, и когато се предвижда получаване на съгласие от независим свидетел;
5. описание на плана и процедурите за осигуряване на допълнителни медицински грижи на участниците след края на проучването;
6. процедури за извършване на мониториране;
7. план за публикуване на данните.
(3) Протоколът трябва да бъде подписан от възложителя и главния изследовател за всеки от предлаганите центрове.
Чл. 5
(1) Документацията за изпитвания лекарствен продукт по чл. 110, ал. 1, т. 4 ЗЛПХМ съдържа:
1. брошура на изследователя;
2. обобщение на всички текущи клинични изпитвания с лекарствения продукт.
(2) Когато изпитваният лекарствен продукт е разрешен за употреба в държава - членка на Европейския съюз, и изпитването предвижда употребата му в съответствие с условията, определени в разрешението за употреба, вместо документа по чл. 1, т. 1 може да се представи кратка характеристика на продукта.
(3) Брошурата на изследователя и всяка нейна актуализация трябва да представя научно аргументирана и пълна информация за продукта, която е необходима за обективна преценка на съотношението риск/полза на предложеното клинично изпитване.
(4) Възложителят преоценява брошурата на изследователя и я допълва с нови данни при наличие на такива най-малко веднъж годишно.
Чл. 6
(1) Документацията за техническите изисквания и персонала по чл. 110, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ съдържа:
1. описание на необходимото оборудване и/или технически изисквания за изпълнение на протокола;
2. документи, удостоверяващи наличните технически възможности за изпълнение на протокола, за всеки от предлаганите центрове, включително документи за сертификация, акредитация и установен качествен контрол и/или външна оценка на качеството;
3. автобиография и/или други документи, удостоверяващи образованието и квалификацията на членовете на изследователския екип и спазването на изискванията на чл. 86, ал. 2 ЗЛПХМ;
4. документи, удостоверяващи обстоятелствата по чл. 87, ал. 1 ЗЛПХМ.
(2) Документите по т. 2 се изготвят от специализирана независима организация и/или ръководителя на лечебното заведение и/или структура, в която е планирано извършването на всяка процедура, изискваща специфично оборудване, описана в протокола.
(3) Документите по т. 4 се представят за координиращ изследовател, главен изследовател, за всеки от предлаганите центрове. При изискване от комисията по етика документите по т. 4 се представят и за другите лица от изследователския колектив.
Чл. 7
Данните за финансиране и административна организация на проучването по чл. 110, ал. 1, т. 6 ЗЛПХМ съдържат:
1. застраховка, покриваща отговорността на възложителя и главния/те изследовател/и за причинените при или по повод на провеждането на клиничното изпитване неимуществени и имуществени вреди на участниците;
2. информация за предвидените обезщетения и компенсации в случай на смърт или на увреждане на здравето на участника при провеждане на клиничното изпитване;
3. договор между възложителя и участниците в изпитването, който определя и възнаграждението за участие, когато се предвижда такова;
4. договор между възложителя и изследователя;
5. договор между възложителя и лечебното заведение - център на клинично изпитване;
6. писмено съгласие по чл. 87, ал. 3 ЗЛПХМ;
7. данни за източника на финансиране на проучването, когато възложителят е юридическо лице с нестопанска цел;
8. документ за платена такса.
Чл. 8
(1) За клинично изпитване на лекарствен продукт по чл. 88 ЗЛПХМ възложителят или упълномощено от него лице представя в Изпълнителната агенция по лекарствата заявление за провеждане на клинично изпитване по образец.
(2) Към заявлението се прилагат документите по чл. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 и чл. 19, ал. 3, както и декларациите по чл. 122 и 123 ЗЛПХМ.
(3)
Чл. 9
Възложителят или упълномощеното от него лице представя в Изпълнителната агенция по лекарствата и следната документация по чл. 116, ал. 4, т. 4 ЗЛПХМ:
1. досие на изпитвания лекарствен продукт;
2. документация, удостоверяваща производството на изпитваните продукти при условията на Добра производствена практика;
3. аналитичен сертификат на изпитвания продукт, когато примесите не са обосновани в спецификацията или когато се установят неохарактеризирани примеси;
4. резултати от изпитвания за вирусна безопасност;
5. сертификат за отсъствие на причинители на преносима спонгиформна енцефалопатия;
6. макети на етикета на български език;
7. становище от Министерството на околната среда и водите по отношение на потенциалния риск за околната среда, когато изпитваният лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани организми.
Чл. 10
(1) Досието на изпитвания лекарствен продукт се изготвя в съответствие с публикуваните ръководства на Европейската комисия във формат и съдържание съгласно приложение № 2.
(2) Когато изпитваният лекарствен продукт се произвежда на територията на Европейския съюз и няма разрешение за употреба, вместо документа по чл. 9, т. 2 се представя копие от разрешение за производство за лекарствени продукти в процес на разработване и изследване, издадено от държава - членка на Европейския съюз.
(3) Когато изпитваният лекарствен продукт не се произвежда на територията на Европейския съюз и няма разрешение за употреба, се представят следните документи за производство:
1. документ от квалифицираното лице на физическо или юридическо лице, притежаващо разрешение за внос на територията на Европейския съюз, удостоверяващ съответствието на условията за производство, контрол и съхранение със стандарти, еквивалентни на изискванията на Добрата производствена практика за лекарствени продукти в процес на разработване и изследване, валидни за територията на Европейския съюз;
2. копие от разрешението за внос за територията на Европейския съюз;
3. сертификат за Добра производствена практика за активните вещества от биологичен произход.
(4) Когато изпитваният лекарствен продукт се произвежда на територията на Европейския съюз и има разрешение за употреба, вместо документа по чл. 9, т. 2 се представя декларация от производителя за произход на продукта от стандартни партиди, произведени при условията на разрешението за употреба, в място на производство, включено в разрешението за употреба на територията на държава - членка на Европейския съюз.
(5) Когато изпитваният лекарствен продукт има разрешение за употреба в държава - членка на Европейския съюз, и/или разрешено клинично изпитване в Република България, по чл. 9, т. 1 се представя съкратено досие на изпитвания лекарствен продукт.
Чл. 11
(отменен)
(1) За неинтервенционално проучване на лекарствен продукт по чл. 145 ЗЛПХМ възложителят представя в Изпълнителната агенция по лекарствата и комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ заявление по образец за провеждане на клинично изпитване.
(2) Към заявлението се прилагат документите по чл. 2, т. 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, чл. 3, 4, чл. 5, ал. 2, чл. 6, ал. 1, т. 1, 2 и 4, чл. 7, т. 1, 3, 4, 7 и 8.
Раздел 3. Изисквания към документацията за промяна на разрешение за провеждане на клинични изпитвания
Чл. 12
Съществена промяна по чл. 127, ал. 2 ЗЛПХМ е налице, когато има промяна в данните, посочени в приложение № 3.
Чл. 13
(1) При планиране на съществени промени в клиничното изпитване и в документацията по чл. 110 ЗЛПХМ възложителят или упълномощено от него лице подава писмено заявление по образец до комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ.
(2) Заявлението се придружава от следната документация:
1. придружително писмо;
2. обобщение на планираната промяна;
3. списък на актуализираните документи;
4. актуализираната документация по чл. 2, 3, 4, 5, 6 и 7, отразяваща промените;
5. страници от документацията с маркирани промени, сравняващи актуалните и предлаганите нови текстове;
6. обосновка на промените;
7. копие на заявлението за провеждане на клинично изпитване по чл. 2 с маркирани промени, на електронен и хартиен носител;
8. документ за платена такса.
Чл. 14
(1) При планиране на съществени промени в клиничното изпитване и в документацията по чл. 116 ЗЛПХМ възложителят или упълномощено от него лице подава в Изпълнителната агенция по лекарствата писмено заявление за промяна по образец.
(2) Заявлението се придружава от документацията по чл. 13, ал. 2, т. 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8, декларацията по чл. 123 ЗЛПХМ и копие от положителното становище на комисията по етика, когато стане налично.
(3) Представя се и заявлението по чл. 8, ал. 1, попълнено с актуализирана информация, отразяваща предлаганата промяна, както и копие с маркирани промени, на електронен и хартиен носител.
(4) При промени по чл. 127, ал. 1 ЗЛПХМ заявление се подава в срок до 14 дни от получаване на уведомление от Изпълнителната агенция по лекарствата за необходимата промяна.
Чл. 15
(отменен)
(1) При планиране на съществени промени в неинтервенционално проучване по чл. 145 ЗЛПХМ възложителят или упълномощеното лице подава в Изпълнителната агенция по лекарствата писмено заявление за промяна по образец.
(2) Заявлението се придружава от документацията по чл. 13, ал. 2, т. 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8.
(3) Представя се и заявлението по чл. 11, ал. 1 с маркирани промени.
(4) Възложителят може да приложи планирана промяна в проучване по чл. 145 ЗЛПХМ, ако в едномесечен срок от подаване на заявлението за промяна не получи изричен отказ от директора на Изпълнителната агенция по лекарствата.
Раздел 4. Изисквания към документацията за уведомление за приключване на изпитване
Чл. 16
(1) Уведомлението по чл. 142, ал. 2 ЗЛПХМ се представя във формат, утвърден от изпълнителния директор на Изпълнителната агенция по лекарствата, на хартиен и електронен носител.
(2) Когато проучването се прекратява преди посоченото в протокола условие за приключване на изпитването, уведомлението съдържа следните допълнителни данни:
1. обосновка за прекратяването;
2. брой на участниците, получаващи изпитваните продукти в центровете на територията на Република България, и план за медицинските грижи за тях след прекратяване на проучването;
3. влиянието на прекратяването върху оценката на данните и съотношението риск / полза на изпитвания лекарствен продукт;
4. значение на данните, довели до прекратяване на изпитването, за други разрешени клинични изпитвания на територията на Република България.
Чл. 17
Всички документи, представяни на комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ и Изпълнителната агенция по лекарствата, носят най-малко следните идентификационни елементи:
1. номер на изпитването от Европейската база данни за клинични изпитвания;
2. код на протокола;
3. версия и дата на документа.
Чл. 18
(1) Документацията за разрешаване, промяна и прекратяване на клинично изпитване се представя на български и/или английски език.
(2) Документацията по чл. 2, т. 1, 2 и 5, чл. 3, т. 1, 2 и 6, чл. 4, ал. 1, т. 2, чл. 6, ал. 1, т. 1, 3 и 4, чл. 7, т. 1, 2, 3, 5 и 6, чл. 8, ал. 1 и 3, чл. 9, т. 6, чл. 13, ал. 1 и ал. 2, т. 1 и 2, чл. 14, ал. 1, чл. 15б, т. 1, 2 и 3, чл. 15в, т. 1, 2 и 6, чл. 15г, ал. 1, т. 2, чл. 15е, т. 1, чл. 15ж, т. 1, 2 и 3, чл. 15з, ал. 1 и ал. 2, т. 1 и 3 и чл. 16, ал. 1 се предоставя задължително и на български език.
(3) Документацията по чл. 8, ал. 1,, чл. 14, ал. 1 и 3, чл. 15а, чл. 15з, ал. 1, чл. 16, ал. 1 се предоставя задължително и на английски език.
Чл. 19
(1) Изпълнителният директор на Изпълнителната агенция по лекарствата утвърждава със заповед образци на заявленията по чл. 2, 8, 13, 14, 15а и 15з, ал. 1 и уведомлението по чл. 16.
(2) Заявленията се представят в един екземпляр, на хартиен и електронен носител.
(3) Заявленията на електронен носител се подават във формат, съвместим с изискванията за въвеждане в Европейската база данни за клинични изпитвания.
(4) Възложителят или упълномощеното лице декларира, че заявленията на електронен и хартиен носител съдържат идентична информация.
Раздел 5. Контрол
Чл. 20
(1) Контролът върху клиничните изпитвания, провеждани в Република България, се осъществява от определените по чл. 267, ал. 3 ЗЛПХМ държавни инспектори.
(2) Контролът върху клиничните изпитвания, провеждани в Република България, може да се осъществява и от длъжностни лица на държавите - членки на Европейския съюз, и определени от Европейската агенция по лекарствата и научните й комитети.
(3) При нужда инспекторите могат да се съпътстват и подпомагат от експерти, определени от изпълнителния директор на Изпълнителната агенция по лекарствата.
(4) Контролът, провеждан от държавните инспектори, се извършва:
1. като предварителен, текущ и последващ при клинично изпитване на лекарствен продукт;
2. в хода на процедура по разрешаване за употреба;
3. като проследяващи мерки след разрешение за употреба.
(5) На контрол подлежат възложителят, главният изследовател и изследователите, договорната изследователска организация, комисиите по етика, центърът на изпитването, местата на производство и контрол на изпитвания лекарствен продукт, лабораториите и всяко място и съоръжение, използвано в хода на изпитването, както и цялата документация по клиничното изпитване.
Чл. 21
(1) Контролът върху клиничните изпитвания се провежда в съответствие със стандартни оперативни процедури, утвърдени от изпълнителния директор на Изпълнителната агенция по лекарствата. Стандартните оперативни процедури се разработват в съответствие с ръководните документи на Европейската комисия.
(2) Всяка проверка във връзка с клинично изпитване на лекарствен продукт завършва с доклад, който се предоставя на възложителя.
(3) Доклад от проверка на клинично изпитване може да бъде предоставен на изследователите, комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ, другите държави - членки на Европейския съюз, и Европейската агенция по лекарствата.
Чл. 22
При констатиране на несъответствия, които налагат временно спиране или прекратяване на проучване, Изпълнителната агенция по лекарствата информира Европейската агенция по лекарствата, държавите членки, в които се провежда изпитването, Европейската комисия и комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ.
Чл. 23
Изпълнителната агенция по лекарствата въвежда в Европейската база данни за клинични изпитвания информация за планираните и извършени проверки на клинични изпитвания.
Преходни и заключителни разпоредби
§ 1
Тази наредба въвежда разпоредбите на Директива 2005/28/ЕО на Комисията от 8 април 2005 г. относно определяне на принципи и подробни насоки за добра клинична практика по отношение на лекарствените продукти за хуманна употреба, предназначени за изследване, както и изискванията относно издаването на разрешително за производството или вноса на такива продукти.
§ 2
Към подадените до влизането в сила на наредбата заявления за съществени промени в разрешение за провеждане на клинично изпитване на лекарствен продукт на територията на Република България възложителите представят в срок три месеца документацията, предвидена в наредбата.
§ 3
Тази наредба се издава на основание чл. 82, ал. 3, чл. 110, ал. 2 , чл. 116, ал. 5, чл. 129, ал. 3, чл. 142, ал. 2 и чл. 145, ал. 2 ЗЛПХМ и отменя Наредба № 14 от 2000 г. за условията и реда за провеждане на клинични изпитвания на лекарства върху хора (ДВ, бр. 73 от 2000 г.).
Заключителни разпоредби
Приложение 1 Приложение № 1 към чл. 1, ал. 1 ПРАВИЛА ЗА ДОБРА КЛИНИЧНА ПРАКТИКА
Въведение Добра клинична практика е съвкупността от международно признати етични и научни изисквания за качество, които се спазват при планирането, провеждането, отчитането и докладването на клинични изпитвания. Спазването на тези изисквания осигурява публично обезпечаване и защита на правата, безопасността и здравето на участниците в изпитването в съответствие с принципите, залегнали в Декларацията от Хелзинки, както и научната стойност и възпроизводимост на данните от клиничното изпитване. Целта на правилата за ДКП е да се осигури единен стандарт за Европейската общност, Япония и САЩ с цел облекчаване на взаимното признаване на данни от клинични изпитвания от подвластните им регулаторни органи. Правилата за ДКП са разработени, като са взети под внимание текущите добри клинични практики на Европейската общност, Япония и САЩ, както и тези на Австралия, Канада, скандинавските страни и Световната здравна организация. Тези правила трябва да бъдат спазвани, когато се генерират данни от клинични изпитвания, които ще бъдат представяни пред регулаторните органи. Принципите, заложени в тези правила, също така могат да бъдат прилагани по отношение на други клинични изследвания, които биха могли да имат въздействие върху безопасността и здравето на хората.
1. Определения
1.1. Нежелана лекарствена реакция (НЛР) “Нежелана лекарствена реакция” е всеки нежелан и непредвиден отговор към лекарствен продукт, който се проявява при приложение на продукта в дози, нормално използвани за лечение, профилактика или диагностика на заболяване при хора или за възстановяване, корекция или модифициране на физиологична функция. В случай на клинично изпитване - всеки нежелан и непредвиден отговор към изпитван лекарствен продукт, независимо от приложената доза. Фразата “отговори към един лекарствен продукт” означава, че причинно-следствената връзка между лекарствения продукт и нежеланата реакция е поне разумна възможност, т. е. връзката не може да се отхвърли.
1.2. Нежелано събитие Нежелано събитие е всяка неблагоприятна промяна в здравното състояние, наблюдавана при прилагане на лекарствен продукт на пациент или участник в клинично изпитване, която не е непременно причинно свързана с това лечение. Нежелано събитие следователно може да бъде всяка неблагоприятна и непреднамерена физикална находка (вкл. лабораторно отклонение), симптом или заболяване, свързано във времето с употреба на (изпитван) лекарствен продукт, независимо дали е или не е причинно свързано с продукта.
1.3. Приложими изисквания Всички нормативни изисквания, отнасящи се до провеждане на клинични изпитвания с лекарствени продукти.
1.4. Одобрение от комисията по етика Положително становище на комисията по етика в потвърждение, че клиничното изпитване е оценено и може да бъде провеждано в учредения център при условията, определени от комисията по етика, лечебното заведение, ДКП и приложимите изисквания.
1.5. Независима проверка (одит) Систематична и независима оценка на свързаните с изпитването задължения и документи за преценяване дали са извършени тези задължения, дали данните са записани, анализирани, внимателно докладвани, съгласно протокола, стандартните оперативни процедури (СОП) на възложителя, ДКП и приложимите нормативни изисквания.
1.6. Сертификат от проверка Документ от проверяващия в потвърждение, че е извършена проверка.
1.7. Доклад от проверка Писмена оценка на проверяващите от страна на възложителя за резултатите от проверката.
1.8. Следа за проверка Документация, даваща възможност да се проследи последователността на събитията.
1.9. Заслепяване/маскиране Процедура, при която една или повече от страните остават незапознати с назначеното лечение по тяхно предварително съгласие. Единично слeпи обикновено са изпитванията, при които пациентите остават незапознати, а двойно слепи са изпитванията, при които пациентите, изследователите, лицата, извършващи мониториране, и понякога лицата, извършващи анализ на данните, остават незапознати с назначеното лечение.
1.10. Клинична карта на пациента (ККП) Печатен, оптичен или електронен носител, изготвен за записване на цялата изисквана от плана информация за докладване на възложителя за всеки отделен участник.
1.11. Клинично изпитване/проучване Клинично изпитване на лекарствен продукт е всяко проучване при човека, предназначено да се открият или потвърдят клиничните, фармакологичните и/или други фармакодинамични ефекти на един или повече изпитвани лекарствени продукти, и/или да се определят нежеланите реакции към един или повече изпитвани лекарствени продукти, и/или да се изследва абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията на един или повече изпитвани лекарствени продукти с цел да се установи тяхната безопасност и/или ефикасност. Определенията клинично изпитване и клинично проучване са синоними. Неинтервенционално проучване е проучване, при което лекарственият продукт(и) се предписва(т) по обичайния начин в съответствие с условията, определени в разрешението за употреба. Назначаването на пациента към определена терапевтична стратегия не се определя предварително чрез протокол за изпитване, а попада в установената практика и решението за предписване на лекарствения продукт е ясно разграничено от решението да се включи пациентът в изпитването. По отношение на пациентите не трябва да се прилагат никакви допълнителни процедури за диагностика или наблюдение и епидемиологичните методи се използват за анализ на събраните данни.
1.12. Доклад от клинично изпитване/проучване Писмено описание на всяко изпитване/проучване на терапевтично, профилактично или диагностично средство, приложено върху хора, в което са включени пълни клинични и статистически резултати, описания и анализи, интегрирани в единен доклад.
1.13. Лекарствен продукт за сравнение Изпитван или разрешен за употреба лекарствен продукт (т. нар. активен контрол) или плацебо, използвани за сравнение по време на клинично изпитване.
1.14. Съответствие (по отношение на изпитването) Спазване на всички изисквания - свързани с изпитването, изисквания на ДКП и приложимите нормативни изисквания.
1.15. Поверителност Недопускане на разкриване от външни лица, с изключение на упълномощените лица, на информация, която принадлежи на възложителя, или информация за самоличността на участниците.
1.16. Договор Писмено, датирано и подписано споразумение между две или повече страни, с което са определени всички мерки по възлагане, разпределение на задачи и задължения и ако е приложимо, финансови въпроси. Протоколът може да служи за основа на договор.
1.17. Координираща комисия Комисия, която може да се назначи от възложителя, за координиране на действията при провеждането на многоцентрови клинични изпитвания.
1.18. Координиращ изследовател Изследовател, назначен с цел координиране на изследователите от различните центрове, участващи в многоцентрово изпитване.
1.19. Договорна изследователска организация (ДИО) Физическо и юридическо лице или научна организация, сключила договор с възложителя за изпълнение на една или повече от свързаните с изпитването функции и задължения на възложителя.
1.20. Директен достъп Разрешение за изследване, анализиране, проверка и възпроизвеждане на всички записи и доклади, които са важни за оценка на едно клинично изпитване след разрешение. Всяка страна (напр. местните или чуждите регулаторни органи, мониториращите на възложителя и проверяващите) с директен достъп взима всички необходими предпазни мерки съгласно приложимите нормативни изисквания за запазване на поверителността относно самоличността на участниците и притежаваната от възложителя информация.
1.21. Документация Всички записи във всякаква форма (вкл., без да се ограничава до, писмени, електронни, магнитни, оптични записи, електроенцефалографии, рентгенографии, електрокардиограми, хроматограми), описващи или записващи метода, провеждането и/или резултата от изпитването, факторите, влияещи на изпитването и предприетите действия.
1.22. Основно досие на клинично изпитване Основното досие на клинично изпитване се състои от основни документи, които самостоятелно или заедно позволяват оценка на провеждането на клиничното изпитване и качеството на получените резултати.
1.23. Основни документи Документи, които самостоятелно или заедно позволяват оценка на провеждането на клиничното изпитване и качеството на получените резултати.
1.24. Добра клинична практика (ДКП) Съвкупността от международно признати етични и научни изисквания за качество, които се спазват при планирането, провеждането, отчитането и докладването на клинични изпитвания, които дават гаранция, че данните и докладваните резултати са правдоподобни и точни и че са запазени правата, неприкосновеността и поверителността на участниците.
1.25. Независима комисия за оценка на резултатите Независима комисия за оценка на резултатите, която може да се създаде от възложителя за оценка през определени интервали от време на прогреса на едно клинично изпитване, данните за безопасност, основните параметри на ефикасност и за формиране на препоръки към възложителя дали да продължи, промени или да прекрати изпитването.
1.26. Независим свидетел Лице, което: не участва и няма интерес от клиничното изпитване; не може да бъде повлияно от страна на участниците в изпитването; присъства на подписването на информираното съгласие, ако участникът или неговият законен представител не могат да четат, и прочита формата за информирано съгласие и всякаква друга писмена информация, предоставяна на участниците.
1.27. Комисия по етика Независима структура (институционална, регионална, национална или наднационална комисия или комитет), съставена от медицински/научни специалисти и немедицински/ненаучни членове. Основната отговорност на комисията по етика е да се запазят правата и безопасността на хората, участващи в изпитването, и да се представи публично уверение на тази защита. Защитата се реализира чрез разглеждане и даване на становище по протокола на клиничното изпитване и материалите за получаване и документиране на информирано съгласие на участниците и оценка дали изследователите, условията, методите за провеждане на изпитването са подходящи.
1.28. Информирано съгласие Информирано съгласие е волеизявление, което трябва да бъде писмено, лично датирано и подписано, за участие в клинично изпитване, взето напълно свободно след надлежно уведомяване относно неговото естество, значимост, последствия и рискове и подходящо документирано от всяко лице, което е способно да даде съгласието си, или когато лицето не е способно да даде съгласието си - от неговия законен представител.
1.29. Инспекция Официална проверка на контролните органи върху документи, условия, архив и всички други източници на данни, които се приемат от тях за свързани с клиничното изпитване и могат да се съхраняват в мястото на провеждане на клиничното изпитване, офиса на възложителя/ДИО или други места, които тези контролни органи приемат за подходящи.
1.30. Институция (медицинска) Лечебни заведения, в които се провеждат клинични изпитвания.
1.31. Междинен доклад за клинично изпитване Доклад за временните резултати от проучването и тяхната оценка въз основа на анализи, направени по време на провеждането на клиничното изпитване.
1.32. Изпитван лекарствен продукт Изпитван лекарствен продукт е лекарствена форма на активно вещество или плацебо, което се изпитва или използва като сравнение в клинично изпитване, включително продукти, за които има издадено разрешение за употреба, но се използват за неразрешено показание или с оглед получаване на допълнителна информация за разрешената форма, или са комплектувани (в лекарствена форма или опаковани) по начин, различен от разрешената форма.
1.33. Главен изследовател Главен изследовател е определеният от възложителя лекар или лекар по дентална медицина, който ръководи цялостното провеждане на клиничното изпитване в центъра в съответствие с одобрения протокол и ръководството за ДКП и отговаря за работата на изследователите.
1.34. Изследовател Изследовател е определеният от възложителя и от главния изследовател лекар или лекар по дентална медицина, който практически провежда клиничното изпитване под ръководството на главния изследовател съгласно одобрения протокол и ръководството за ДКП в изследователския център за провеждането на клиничното изпитване. Ако клиничното изпитване се провежда от екип, изследователят е ръководителят, който отговаря за екипа, и се нарича главен изследовател.
1.35. Брошура на изследователя Документ, съдържащ всички клинични и неклинични данни за изследвания/те лекарствен/и продукт/и, които се отнасят за прилагането на изпитваните лекарствени продукти върху хора.
1.36. Законен представител Физическо лице, което съгласно действащото законодателство е законен представител и може да даде съгласие за участието на бъдещия участник в клиничното изпитване от негово име.
1.37. Мониториране Действие за наблюдение на развитието на клиничното изпитване и гарантиране, че то се провежда, записва и докладва в съответствие с протокола, СОП, ДКП и приложимите нормативни изисквания.
1.38. Доклад от мониториране Писмен доклад от лицето, извършващо мониториране, до възложителя след всяко посещение на мястото на провеждане и/или всяка свързана с изпитването комуникация съгласно СОП на възложителя.
1.39. Многоцентрово изпитване Клинично изпитване, което се провежда по един протокол, но в повече от един център и от повече от един изследовател. Изследователските центрове могат да бъдат разположени на територията на една държава членка, на повече от една държава членка и/или в държави членки и в трети държави.
1.40. Неклинично изпитване Биомедицинско изпитване, което не се провежда върху хора.
1.41. Протокол Протокол на клинично изпитване е документ, който описва целта/целите, проекта, методологията, статистическата обработка и организацията на изпитването. Протоколът включва и всички последващи изменения и допълнения в него.
1.42. Промяна на протокол Писмено описание на изменение/я или официално пояснение на протокол.
1.43. Осигуряване на качеството Всички планирани и систематични действия, които са установени с цел да се осигури, че данните са получени, документирани (записани) и докладвани и че изпитването се провежда в съответствие с ДКП и приложимите нормативни изисквания.
1.44. Качествен контрол Работни техники и действия, предприети в рамките на системата за осигуряване на качеството, с цел проверка дали са изпълнени изискванията за качество на свързаните с изпитването дейности.
1.45. Рандомизация Процес за разпределяне на участниците в изпитването или контролните групи, като се използва елемент на случайност с цел избягване на отклонения.
1.46. Регулаторни органи Национални компетентни органи за контрол на качеството, ефективността и безопасността на лекарствените продукти, както и органите, които оценяват подадената клинична документация и провеждат инспекции.
1.47. Сериозно нежелано събитие (СНС) или сериозна нежелана лекарствена реакция (СНЛР) Всеки неблагоприятен ефект или промяна в здравното състояние, който е станал причина за смъртен изход, непосредствена опасност за живота, хоспитализация или удължаване на срока на хоспитализация, значителни или трайни увреждания, инвалидизация и вродени аномалии.
1.48. Изходни данни Цялата информация в оригиналните записи и заверените копия на оригиналните записи на клинични находки, наблюдения и други дейности в едно клинично изпитване, необходими за пресъздаване и оценка на изпитването.
1.49. Изходни документи (документи - източници) Оригинални документи и записи, в които данните се записват за първи път след получаването им (напр. болнични записи, клинични и служебни схеми, лабораторни записки, бележки, дневници на пациентите или списъци за проверка, записи за раздаване на лекарствени продукти от аптеката, записи от автоматични уреди, заверени копия от записи след потвърждение, че са точни копия, микрофишове, фотографски негативи, микрофилми и магнетофонни записи, рентгенови снимки, файловете на участниците, записи, съхранявани в аптеката, в лабораторията и медицинско-технически служби, включени в изпитването).
1.50. Възложител Физическо или юридическо лице, институция или организация, която отговаря за започването, управлението и/или финансирането на клиничното изпитване.
1.51. Възложител-изследовател Физическо лице, което едновременно започва и провежда едно клинично изпитване, самостоятелно или с други лица, и под чието непосредствено ръководство изследваният лекарствен продукт се прилага, раздава или употребява от пациент. Определението не включва юридически лица и научни организации. Задълженията на възложителя-изследовател са едновременно тези на възложителя и на изследователя.
1.52. Стандартни оперативни процедури (СОП) Писмени детайлни инструкции за постигане на еднаквост в извършването на специфична функция.
1.53. Съизследовател Всяко лице, член на клиничния изследователски екип, назначено и ръководено от главния изследовател в мястото на провеждане на клинично изпитване за извършване основни във връзка с изпитването действия и/или да взима важни решения (напр. сътрудници, специализанти, докторанти).
1.54. Участник в изпитване Лице, което е включено в клинично изпитване, като получава изпитван лекарствен продукт или участва като контролиращ.
1.55. Разпознавателен код на участниците Уникален разпознавателен код за означаване на всеки участник в клинично изпитване от изследователя с цел запазване на неговата самоличност и използван вместо името на участника при докладване на нежелани събития и/или други свързани с изпитването данни.
1.56. Център на клинично изпитване Мястото/местата, където се извършват свързани с проучването дейности.
1.57. Неочаквана нежелана лекарствена реакция За неразрешени за употреба продукти - нежелана лекарствена реакция, чийто характер, тежест или изход не съответстват на информацията за изпитания лекарствен продукт, посочена в брошурата на изследователя. За разрешени са употреба продукти - нежелана лекарствена реакция, която не е посочена в кратката характеристика на продукта или чийто характер, тежест или изход не отговарят на посочените в кратката характеристика на продукта данни.
1.58. Уязвими групи Лица, чието желание за участие в едно клинично изпитване може да бъде повлияно от очакването на ползите или от положението им спрямо по-висши служители в йерархията, свързани с участието или отказ от участие, например: студенти по медицина, дентална медицина, фармация или медицински сестри, служители във фармацевтичната индустрия, служещи в армията и лица, лишени от свобода. Други застрашени участници са пациенти с неизлечими заболявания, лица в старчески домове, безработни или просещи, пациенти в спешни състояния, групи от етнически малцинства, безпризорни, скитници, непълнолетни и такива, които са неспособни да дадат съгласие.
1.59. Благополучие (на участниците в клинични изпитвания) Физическата и психическата неприкосновеност на участниците в клиничното изпитване
2. Принципи на ДКП
2.1. Клиничните изпитвания се провеждат в съответствие с етичните принципи, които са заложени в Декларацията от Хелзинки и съответстват на ДКП и приложимите нормативни изисквания.
2.2. Преди да е започнало едно изпитване, се сравняват всички предвидими рискове с очакваната полза индивидуално за участника и за обществото. Едно клинично изпитване може да започне и да продължи само ако предвидимите ползи оправдават рисковете.
2.3. Правата, безопасността и благополучието на участниците в изпитването са от първостепенно значение и стоят над интересите на науката и обществото.
2.4. Наличната неклинична и клинична информация за изпитвания лекарствен продукт трябва да е достатъчна в подкрепа на предложеното клинично изпитване.
2.5. Клиничните изпитвания трябва да са научно значими и описани в ясен и детайлизиран протокол.
2.6. Едно клинично изпитване се провежда в съответствие с протокол, който е предварително одобрен от комисията по етика.
2.7. Медицинското наблюдение и медицинските решения, по отношение на участниците, се вземат от лекар или когато е необходимо - от лекар по дентална медицина.
2.8. Всяко лице, натоварено с провеждане на клинично изпитване, притежава образование, квалификация и опит за изпълнение на съответните свързани с изпитването задължения.
2.9. Преди включване в клинично изпитване от всеки участник се получава свободно дадено информирано съгласие.
2.10. Цялата информация за клиничното проучване трябва да е записана, поддържана и съхранявана по начин, позволяващ нейното точно докладване, интерпретация и проверка.
2.11. Поверителността на документите, които могат да разкрият самоличността на участниците, се запазва, като се спазват и приложимите нормативни изисквания за тайна и поверителност.
2.12. Изпитваните лекарствени продукти се произвеждат, поддържат и съхраняват в съответствие с приложимата ДПП. Те се използват в съответствие с одобрения протокол.
2.13. Във всички етапи на клиничното изпитване се въвеждат процедури, осигуряващи качеството на всеки етап от провеждане на проучването.
3. Комисия по етика
3.1. Задължения
3.2. Състав, функции и действия
3.3. Процедури Комисията по етика разработва, писмено документира и спазва стандартни оперативни процедури, които включват следното:
3.4. Документи Комисията по етика съхранява всички съответни документи (напр. писмени стандартни оперативни процедури, списъци с членове, заповеди за назначаване, списъци с длъжности на членовете, декларации за конфликт на интереси и конфиденциалност, представени документи, протоколи от заседания и кореспонденция) за период не по-малко от три години след прекратяване на клиничното изпитване и ги предоставя при поискване на регулаторните органи. Комисията по етика предоставя на изследователя, възложителя или регулаторните органи писмените си процедури и заповеди, определящи списъка с членове, при поискване.
4. Изследовател
4.1. Квалификация и задължения на изследователя
4.2. Възможности за изпълнение на изпитването
4.3. Медицински грижи за лицата участници
4.4. Кореспонденция с комисията по етика
4.5. Съответствие с протокола
4.6. Изпитван лекарствен продукт
4.7. Процедури за рандомизиране и разкриване Изследователят трябва да спазва рандомизационните процедури на клиничното изпитване, ако съществуват такива, и трябва да потвърди, че разкриването на кода се прави само в съответствие с протокола. Ако клиничното изпитване е заслепено, изследователят документира и обяснява на възложителя всяко преждевременно разкриване на кода (напр. случайно разкриване, разкриване в резултат на възникнало сериозно нежелано събитие) на изпитвания лекарствен продукт/и.
4.8. Информирано съгласие на участниците
4.9. Документи и доклади
4.10. Доклади за прогреса на клиничното изпитване
4.11. Доклади за безопасност
4.12. Преждевременно завършване или прекратяване на изпитване Ако изпитването е прекратено преждевременно или e преустановено по някаква причина, изследователят е длъжен незабавно да уведоми участниците в изпитването и да им осигури съответно лечение и проследяване и, когато се изисква от приложимите нормативни изисквания, да уведоми регулаторните органи.
4.13. Окончателни доклади от изследователя След завършването на клиничното изпитване изследователят уведомява лечебното заведение, представя на комисията по етика обобщение на резултатите от изпитването и всички доклади, които се изискват, на регулаторните органи.
5. Възложител
5.1. Осигуряване на качеството и контрол
5.2. Договорна изследователска организация
5.3. Медицинска експертиза Възложителят назначава квалифициран медицински персонал, който е на разположение за консултация по свързани с клиничното изпитване медицински проблеми и въпроси. За тази цел, ако е необходимо, могат да се назначат външни консултанти.
5.4. Дизайн на изпитване
5.5. Ръководене на клинично изпитване, обработване на данни и съхранение на документация
5.6. Избор на изследовател
5.7. Разпределение на задълженията и функциите Преди започване на клиничното изпитване възложителят определя, установява и разпределя всички свързани с клиничното изпитване задължения и функции.
5.8. Компенсации за участниците и изследователите
5.9. Финансиране Финансовите взаимоотношения между възложителя и изследователя се документират чрез договор.
5.10. Уведомяване/заявление до регулаторните органи Преди започване на клиничното изпитване възложителят представя документацията, която се изисква от регулаторните органи за оценка, одобрение и/или разрешение за започване на клиничното изпитване. Всяко уведомление/заявление съдържа дата и достатъчно информация за идентификация на протокола. Възложителят уведомява писмено ИАЛ и съответната комисия по етика по чл. 103 ЗЛПХМ при включване на първи пациент в изпитването на територията на Република България. В случай на многоцентрово проучване възложителят уведомява писмено ИАЛ и съответната комисия по етика по чл. 103 ЗЛПХМ при преустановяване на участието в проучването на някой от одобрените с първоначалното положително становище центрове на проучването.
5.11. Потвърждение за разглеждане от комисия по етика
5.12. Информация за изпитвания лекарствен продукт
5.13. Производство, опаковане, етикетиране и кодиране на изпитвания лекарствен продукт
5.14. Доставка и боравене с изпитвания лекарствен продукт
5.15. Достъп до документацията
5.16. Информация за безопасност
5.1.6.6. Всички нежелани събития, оценени от изследователя или възложителя като най-малко вероятно свързани с изпитвания продукт, се обработват и докладват като нежелани лекарствени реакции.
5.17. Докладване на нежелани лекарствени реакции
5.18. Мониториране
5.19. Проверка При проверка като част от осигуряване на качеството възложителят е задължен да има предвид следното:
5.20. Нарушение
5.21. Преждевременно прекратяване или преустановяване на изпитване В случай че едно изпитване е преждевременно прекратено или преустановено, възложителят е задължен своевременно да уведоми изследователя и регулаторните органи за прекратяването или преустановяването и причините за това. Изследователят или възложителят в съответствие с приложимите нормативни изисквания своевременно уведомяват комисия по етика, като се представят причините за прекратяването или преустановяването.
5.22. Доклади за клинично изпитване/проучване В случай че едно изпитване е приключило или е преждевременно прекратено или преустановено, възложителят гарантира подготвянето и представянето пред регулаторните органи и Комисията по етика на докладите от клиничното изпитване според приложимите нормативни изисквания. Възложителят гарантира и съответствието на докладите от тези изпитвания, приложени към заявлението за разрешаване за употреба със стандартите, заложени в ръководството на Международната конференция по хармонизация за структурата и съдържанието на доклади от клинични изпитвания.
5.23. Многоцентрови изпитвания В случай на многоцентрови изпитвания възложителят гарантира, че:
6. Протокол на клинично изпитване и промени в протокола Протоколът на клинично изпитване трябва основно да съдържа изброените данни. Специфичната информация, която е приложима само за отделни центрове на клиничното изпитване, може да бъде включена в отделна страница/страници или да бъде включена в отделно споразумение. Част от данните, изброени по-долу, може да се съдържат в други, свързани с протокола документи, например брошурата на изследователя.
6.1. Обща информация
6.2. Основна информация
6.3. Задачи и цел Детайлно описание на задачите и целта на клиничното изпитване.
6.4. Дизайн на изпитване Научната стойност на клиничното изпитване и достоверността на данните съществено зависят от дизайна на клиничното изпитване. Описанието на дизайна включва:
6.5. Избор и отстраняване на участниците
6.6. Лечение на участниците
6.7. Оценка на ефикасността
6.8. Оценка на безопасността
6.9. Статистика
6.10. Директен достъп до оригиналните данни/документи Възложителят гарантира, че в протокола или в друго писмено споразумение е посочено, че изследователят ще разреши мониториране, проверки, разглеждане от Комисията по етика и инспекция от регулаторните органи чрез осигуряване на директен достъп до оригиналните документи/данни.
6.11. Контрол на качеството и осигуряване на качеството
6.12. Етика Описание на етичните аспекти, отнасящи се към клиничното изпитване.
6.13. Поддържане на данни и съхранение на документация
6.14. Начин на финансиране и застраховка Посочват се, ако не са изложени в отделен договор.
6.15. План за публикуване на данни Посочва се, ако не са изложени в отделен договор.
6.16. Приложения
7. Брошура на изследователя
7.1. Въведение Брошурата на изследователя е съвкупност от клинични и неклинични данни за изпитвания продукт, които са приложими в процеса на изпитване на лекарствени продукти върху хора. Целта е да се представи информация на изследователите и на други лица, включени в клиничното изпитване, за да се улесни разбирането на мотивите за проучването, да се осигури спазването с основните характеристики на протокола, каквито са дозата, дозовата честота/интервал, пътят на приложение на продукта и процедурите за наблюдение на безопасността. Брошурата на изследователя предоставя и информация в подкрепа на клиничното поведение спрямо лицата - участници в хода на клиничното изпитване. Информацията се представя в кратка, опростена, балансирана и нерекламна форма по начин, който дава възможност на лекаря или на потенциалния изследовател да разбере и да може да направи лична преценка за предназначението на предложеното изпитване, която да бъде точна по отношение на риск - полза. В издаването на брошурата на изследователя участва лице с медицинска квалификация, а одобрението на съдържанието се извършва от специалисти по съответните медицински специалности, които са съставили описаните данни. Видът и обемът на информацията могат да варират в зависимост от етапа на развитие на изпитвания продукт. Когато изпитваният продукт е разрешен за употреба и лекарите са широко запознати с неговата фармакология, не е необходима подробна брошура на изследователя. Възможно е като алтернатива да се представят брошура с основна информация за продукта или кратка характеристика на продукта, като се посочи, че те съдържат съвременна, пълна и детайлна информация за всички аспекти на изпитвания продукт и могат да са от значение за изследователя. В случай че се изпитва ново приложение (напр. нова индикация) на продукт, имащ разрешение за употреба, се подготвя брошура на изследователя, специфична за тази нова употреба. Брошурата на изследователя се преглежда веднъж годишно и се променя, когато е необходимо, в съответствие с писмените процедури на възложителя. По-чести промени могат да се правят в зависимост от етапа на развитие на продукта и вида на съответната нова информация. Съответната нова информация, в съответствие с добрата клинична практика, може да бъде от такава важност, че да е необходимо тя да се обсъди с изследователите и по възможност в комисията по етика и/или регулаторните органи, преди да бъде включена в брошура на изследователя. Възложителят е отговорен за гарантиране на това, че изследователите са запознати с актуализираната брошура на изследователя, а изследователите са задължени да представят новата брошура на изследователя на съответните комисии по етика. В случай на изпитване, възложено от изследовател, възложителят-изследовател е задължен да представи уверение, че брошура на изследователя може да се набави от производителя. Ако изпитваният продукт се произвежда от изследователя, то той е задължен да представи необходимата информация пред екипа на изпитването. В случай че подготовката на официална брошура на изследователя е невъзможна, като замяна възложителят-изследовател представя в протокола подробна основна информационна част, съдържаща минимум актуални данни, описани в това приложение.
7.2. Основни съображения Брошурата на изследователя включва:
7.3. Съдържание на брошурата на изследователя Брошурата на изследователя съдържа следните раздели, всеки от които има, по възможност, съответната литературна справка:
1-dup. Съдържание
2-dup. Обобщение
3-dup. Увод
4-dup. Физични, химични и фармацевтични свойства и формула
5-dup. Неклинични изпитвания
5.1. Неклинична фармакология
5.2. Фармакокинетика и метаболизъм на продукта при животни
5.3. Токсикология
6-dup. Ефекти при хора
6.1. Фармакокинетика и метаболизъм на продукта при хора
6.2. Безопасност и ефикасност
6.3. Опит след разрешение за употреба
7-dup. Обобщение на данните и препоръки към изследователя Препратки към:
1-dup2. Публикации
2-dup2. Доклади Приложения (ако има такива)
7.3.2. Обобщение Дава се кратко обобщение (ненадвишаващо две страници), посочващо важна налична физична, химична, фармацевтична, фармакологична, токсикологична, фармакокинетична, метаболитна и клинична информация, която съответства на етапа на клинично разработване на изпитвания продукт.
7.3.3. Въведение Включва се кратко въвеждащо описание, съдържащо химичното име (както и генеричното и търговското име, когато са одобрени) на изпитвания(ите) продукт(и), всички активни съставки, фармакологичния клас и очакваното място в този клас (напр. преимущества), обосновка за провеждане на проучването и очакваните(ата) индикации(я) за профилактика, терапия или диагностика. Най-накрая въвеждащото описание, включващо основния подход, който ще се следва при оценката на изпитвания продукт(и).
7.3.4. Химични, физични, фармацевтични свойства и състав Представя се описание на веществото/ата (вкл. химична и/или структурна формула/и) и кратко обобщение на съответните химични, физични, фармацевтични свойства. Представя се и се коментира (ако е клинично значимо) описание на състава/ите, които ще се използват, включително и помощни вещества с цел предприемане на подходящи мерки за безопасност. Дават се инструкции за съхранение и употреба на дозовите форми. Споменават се всички структурни сходства с други известни вещества.
7.3.5. Неклинични изпитвания Под формата на обобщение се представят резултати от всички значими неклинични фармакологични, токсикологични, фармакокинетични изпитвания и изпитвания за установяване на метаболизма на изпитвания продукт. Това обобщение описва използваната методология, резултатите и обсъждане на значимостта на откритията за изпитвания продукт и възможните неблагоприятни и нежелани ефекти при хората. Представената информация включва тестуваните видове; брой и пол на животните във всяка група; дозови единици (напр. милиграм/килограм, mg/kg); дозов интервал; начин на приложение; продължителност на дозиране; информация за системно разпределение; продължителност на проследяване след прилагане; резултати, включващи следните аспекти: естество и честота на фармакологичните или токсичните ефекти; тежест и интензивност на фармакологичните или токсичните ефекти; време за възникване на ефектите; продължителност на ефектите; дозов отговор. Табличен формат или списък може да се използва, за да се подобри яснотата на представеното. В следващите раздели на брошурата на изследователя се представят най-важните открития от изпитванията, включително дозовият отговор на наблюдаваните ефекти, значимостта за хората и всички ефекти, които ще бъдат проучвани върху хора. Ако е възможно, се сравняват ефективната и нетоксичната доза в животни от един и същи вид (т.е. необходимо е да се представи терапевтичният индекс). Представя се значимостта на тази информация към предложената дозировка при хора. Когато е възможно, се правят сравнения по отношение на кръвно-тъканните нива вместо на база mg/kg.
7.3.5.1. Неклинична фармакология В раздела се включва обобщение на фармакологичните аспекти на изпитвания продукт, а където е необходимо - и на неговите важни метаболитни проучвания у животни. Такова обобщение включва проучвания, които оценяват потенциалната терапевтична активност (напр. модели за ефективност, свързване с рецепторите и специфичност), както такива, оценяващи безопасността (напр. специални изпитвания за оценка на фармакологичните действия, различни от предложените терапевтични ефекти).
7.3.5.2. Фармакокинетика и метаболизъм на продукта у животни Представя се обобщение на фармакокинетиката и биологичната трансформация и диспозиция на изпитвания лекарствен продукт във всички изследвани видове. Коментарът на находките включва абсорбцията, локалната и системната бионаличност на изпитвания лекарствен продукт и неговите метаболити и тяхната връзка с фармакологичните и токсикологичните открития в животинските видове.
7.3.5.3. Токсикология Представя се обобщение на токсикологичните ефекти, открити в съответни изпитвания, проведени върху различни животински видове, което да включва следното: токсичност при единична доза; токсичност при многократно дозиране; карциногенност; специални изпитвания (напр. дразнимост и чувствителност); репродуктивна токсичност; генотоксичност (мутагенност).
7.3.6. Ефекти при хора Представя се пълно описание на познатите ефекти на изпитвания(ите) продукт(и) върху хора, включващ информация за фармакокинетиката, метаболизма, фармакодинамиката, дозовия отговор, безопасност, ефикасност и други фармакологични действия. Когато е възможно, се представя обобщение на всяко завършено клинично изпитване, както и информация по отношение на резултатите от всяка употреба на изпитвания лекарствен продукт, която се различава от тази в клиничните изпитвания (например - от опит след пускането на пазара).
7.3.6.1. Фармакокинетика и метаболизъм на продукта у хора Представя се обобщение на информацията за фармакокинетиката на изпитвания лекарствен продукт, която, ако е възможно, включва следното: фармакокинетика (вкл. метаболизъм и абсорбция, свързване с плазмените протеини, разпределение и елиминиране); бионаличност (където е възможно абсолютна и/или относителна), като се използва дозова форма за сравнение; подгрупи на популацията (напр. пол, възраст и увредена функция на орган); взаимодействия (напр. взаимодействия продукт - продукт или ефекти на храна); други фармакокинетични данни (напр. резултати от изпитвания върху популации, проведени по време на клинични изпитвания).
7.3.6.2. Безопасност и ефикасност Представя се обобщение на информацията, получена от предишни клинични изпитвания върху хора (здрави доброволци и/или пациенти) за безопасността, фармакодинамиката, ефикасността и дозовия отговор на изпитвания/ите продукт/и (и на техните метаболити, където е необходимо). Коментират се заключенията от тази информация. В случаите, когато са завършени голям брой клинични изпитвания, използването на обобщения за безопасност и ефикасност от многократни изпитвания по индикации в подгрупи може да бъде представително за данните. Обобщенията могат да се представят и в табличен вид за нежеланите лекарствени реакции за всички клинични изпитвания (вкл. и тези за всички изследвани показания). Коментират се важни различия в тенденциите/ честотата на поява на нежеланите лекарствени реакции срещу индикациите или подгрупите. Представя се описание на предвижданията по отношение на потенциалните рискове и нежеланите лекарствени реакции въз основа на непосредствения опит с изпитвания лекарствен продукт и със свързаните с него продукти, както и на предпазните мерки или специалните наблюдения, които да се извършат по време на изпитваната употреба на лекарствения продукт/продукти.
7.3.6.3. Опит след разрешаване за употреба Посочват се страните, в които изпитваният лекарствен продукт има разрешение за употреба. Коментира се всяка важна информация, получена от употребата след разрешение (напр. формули, дози, пътища на въвеждане или нежелани лекарствени реакции). Посочват се и страните, в които изпитваният лекарствен продукт не е получил разрешение за употреба или е бил изтеглен от пазара.
7.3.7. Обобщение на данните и препоръки към изследователя В този раздел, по възможност, се съдържа цялостен коментар по отношение на неклиничните и клиничните данни и се обобщава информацията от различни източници за различни аспекти на изпитвания продукт. По този начин изследователят може да бъде запознат с най-информативната интерпретация на достъпните данни и с оценка на заключенията по информацията за бъдещи клинични изпитвания. Коментират се публикувани доклади за съответстващи лекарствени продукти с цел помагане на изследователя да предвиди нежеланите лекарствени реакции или други проблеми в клиничните изпитвания. Основната цел на раздела е да представи на изследователя едно ясно разбиране на възможните рискове, нежелани реакции и на специфичните тестове, наблюдения и предпазни мерки, които могат да се наложат за клинично изпитване. Необходимо е това разбиране да се основава на достъпната физична, химична, фармацевтична, фармакологична, токсикологична и клинична информация за изпитвания/ите лекарствен/и продукт/и. На лекаря-изследовател се представя също ръководство за установяване и лечение на възможно предозиране и нежелана лекарствена реакция, което да се базира на предишния опит върху хора и на фармакологията на изпитвания лекарствен продукт.
8. Основни документи за провеждане на клинично изпитване
8.1. Увод Основните документи са онези документи, които индивидуално и колективно позволяват оценка на провеждането на едно изпитване и качеството на получените данни и съставляват основното досие на клиничното изпитване. Тези документи служат за демонстриране на спазването от изследователя, възложителя и лицето, извършващо мониториране, на стандартите на Добрата клинична практика и на всички приложими нормативни изисквания. Основните документи служат също и за няколко други важни цели. Навременното попълване на основните документи в центъра на изследователя и възложителя може значително да допринесе за успешното провеждане на едно изпитване от изследователя, възложителя и лицето, извършващо мониториране. Тези документи подлежат на независима проверка (одит) от независимия одитор на възложителя и се инспектират от регулаторните органи като част от процеса за потвърждаване на валидността на провеждането на едно изпитване и пълнотата на получените данни. Списъкът с минималния набор основни документи е изложен по-долу. Различните документи са групирани в три разделя в зависимост от етапа на клиничното изпитване, по време на които те обикновено се съставят: 1. преди започване на клиничната фаза на клиничното изпитване; 2. по време на провеждането на клиничното изпитване, и 3. след завършване или прекратяване на клиничното изпитване. Представено е описание на всеки отделен документ и къде е необходимо да се съхранява - при изследователя, при възложителя или и при двамата. Приемливо е да се комбинират някои от документите по такъв начин, че отделните елементи да могат лесно да се разпознаят. Необходимо е основно досие на клиничното изпитване да се съставя в началото на клиничното изпитване както в центъра на изследователя, така и в офиса на възложителя. Окончателното приключване на едно клинично изпитване става едва когато лицето, извършващо мониториране, е прегледало основното досие на изпитването на изследователя и основното досие на изпитването на възложителя и е установило, че всички необходими документи са налични в съответните досиета. Някои или всички описани документи могат да бъдат обект на проверка от страна на възложителя и на инспекция от страна на регулаторните органи, като за тази цел те трябва да бъдат достъпни.
8.2. Преди започване на клиничната фаза на клиничното изпитване По време на планирането на този етап и преди формалното начало на клиничното изпитване е необходимо да се съставят и да се съхраняват следните документи: (Забележка на редакцията: виж таблицата в PDF-а на броя)
8.3. По време на клиничното провеждане на изпитването В допълнение на горепосочените документи е необходимо следващите документи също да се съхраняват по време на клиничното изпитване като доказателство, всяка нова съответстваща информация е документирана, след като стане достъпна. (Забележка на редакцията: виж таблицата в PDF-а на броя)
8.4. След завършване на клиничното изпитване След завършване или прекратяване на клиничното изпитване всички документи, изброени в т. 8.2 и 8.3, е необходимо да бъдат съхранени заедно като се добавят и следните: (Забележка на редакцията: виж таблицата в PDF-а на броя)
Приложение 2 Приложение № 2 към чл. 10, ал. 1 Съдържание и формат на досие на изпитван лекарствен продукт
1. Въведение
2. Данни за продукта
2.1. Химико-фармацевтични данни
2.2. Неклинична фармакология, фармакокинетика и токсикология
2.3. Клинични данни
2.4. Оценка на ползите и рисковете
3. Списък на фигурите (препоръчително е да се приложи списък с фигурите с техните заглавия и номер на страницата)
4. Списък на таблиците
Приложение 3 Приложение № 3 към чл. 12 Промени в данните, които водят до съществена промяна
1. Промени, свързани с протокола
1.1. Промяна в целта на проучването.
1.2. Промяна в дизайна и/или методологията на проучването или в предварителната информация, на която се основава научната му стойност.
1.3. Промени в следните документи по проучването:
1.4. Промяна в процедурата за набиране на пациенти.
1.5. Промяна в показателите за ефективност.
1.6. Промяна в плана за вземане на биологични материали за изследване.
1.7. Добавяне или премахване на изследвания и/или тестове.
1.8. Промяна на възрастовите граници за участие.
1.9. Промяна във включващите и изключващите критерии.
1.10. Промяна в процедурите за проследяване на безопасността.
1.11. Промяна в продължителността на употреба на изпитвания продукт.
1.12. Промяна в начина на употреба на изпитвания продукт.
1.13. Промяна на лекарството за сравнение.
1.14. Промяна в статистическия план.
1.15. Всяка промяна, отнасяща се до безопасността и физическата и/или интелектуалната неприкосновеност на участниците или съотношението риск/полза за проучването.
1.16. Промяна в определението за край на проучването.
2. Промени в административната организация на проучването:
2.3. Промяна на спонсора и/или упълномощения му представител.
2.4. Промяна на одобрен изследователски център.
2.5. Определяне на нов главен изследовател или друг съществен член на изследователския екип.
2.6. Включване на нов изследователски център.
2.7. Определяне на нов главен изследовател в одобрен изследователски център.
2.8. Промяна в условията на застраховката или реда за обезщетяване на участниците в проучването.
2.9. Други значителни промени в протокола и/или съпътстващата заявлението първоначална документация.
3. Промени, касаещи качеството на изпитвания лекарствен продукт:
3.3. Промяна на името на изпитвания продукт от код на възложителя на международно непатентно наименование.
3.4. Промени в материалите за първично опаковане.
3.5. Смяна на вносителя за лекарствени продукти, произведени извън територията на ЕС.
3.6. Смяна на производителя на лекарственото вещество.
3.7. Промяна в производствения процес на лекарственото вещество.
3.8. Промяна в спецификацията на лекарственото вещество, когато включва разширяване на приемливите граници и/или отпадане на тестове.
3.9. Значителни промени в производствения процес на изпитвания продукт.
3.10. Промяна в спецификацията на изпитвания продукт, когато включва разширяване на приемливите граници и/или отпадане на тестове.
3.11. Промяна в спецификацията за помощни вещества, когато могат до повлияят свойствата на продукта.
3.12. Значителна промяна в производствения рецептурен състав.
3.13. Ограничаване на условията на съхранение.
3.14. Намаляване на срока на годност след отваряне или разтваряне.
3.15. Промяна в процедурите за тестване на активното вещество при добавяне на нов тест метод.
3.16. Промяна в процедурите за тестване на изпитвания продукт при добавяне на нов тест метод.
3.17. Промяна в процедурите за тестване на не-фармакопейни помощни вещества при добавяне на нов тест метод.
4. Всички промени в неклиничните данни за изпитвания продукт, които могат да променят съотношението риск/полза
5. Всички промени в клиничните данни за изпитвания продукт, които могат да променят съотношението риск/полза
Раздел іііа. Изисквания към документацията за провеждане на неинтервенционално проучване и промени в него
Чл. 15а
За неинтервенционално проучване на лекарствен продукт по чл. 145 ЗЛПХМ възложителят или упълномощеното лице представя в Изпълнителната агенция по лекарствата и в комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ заявление по образец за провеждане на неинтервенционално проучване.
Чл. 15б
Административната документация за проучванията по чл. 145 ЗЛПХМ съдържа:
1. придружително писмо;
2. заявление по образец;
3. списък на всички планирани центрове и главни изследователи за територията на Република България;
4. копие от препоръките на научен комитет на Европейската агенция по лекарствата по консултация по планиране на проучвания, при преминала процедура;
5. възлагателно писмо или договор за упълномощаване на лицето, което подава заявлението от името на възложителя, когато заявителят не е възложител;
6. документ за актуална регистрация, издаден от компетентен орган, на възложителя и заявителя на територията на Европейския съюз; когато възложителят или заявителят е физическо лице, се представят данни – имена, адрес, телефон, факс;
7. декларация, че подадената до ИАЛ и до комисията по етика документация съдържа една и съща информация.
Чл. 15в
Информацията за участник в неинтервенционално проучване съдържа:
1. информация за пациента/участника;
2. форма за информирано съгласие, с изключение на случаите, когато се обработва ретроспективно и анонимно медицинска информация;
3. описание на процедурите за набиране на пациенти/участници;
4. описание на процедурите за получаване на информирано съгласие от законен представител, когато се предвижда;
5. етична обосновка в случай на набиране на пациенти/участници, които не са в състояние да дадат информирано съгласие съгласно чл. 98 ЗЛПХМ;
6. копие от всяка друга информация, която ще бъде използвана за набиране на пациенти/участници и/или предоставяна на пациент/участник преди или по време на неинтервенционалното проучване.
Чл. 15г
(1) Документацията за протокола на неинтервенционалното проучване или ръководството за извършване на неинтервенционално проучване с ретроспективно и анонимно обработване на медицинска информация съдържа:
1. протокол или ръководство за извършване на неинтервенционалното проучване с всички актуални промени;
2. обобщение на протокола или ръководството за извършване на проучването на български език;
3. план за публикуване на данните.
(2) Протоколът, съответно ръководството, трябва да бъде подписан от възложителя и от главния изследовател за всеки от предлаганите центрове.
Чл. 15д
Документацията за наблюдавания/те лекарствен/и продукт/и за неинтервенционално проучване съдържа актуалната кратка характеристика на лекарствения продукт.
Чл. 15е
Документацията за техническите изисквания съдържа:
1. описание на необходимото оборудване и/или технически изисквания за изпълнение на протокола или ръководството за извършване на неинтервенционалното проучване, когато е приложимо съгласно съответния медицински стандарт;
2. документи, удостоверяващи наличните технически възможности за изпълнение на протокола или ръководството, за всеки от предлаганите центрове, включително документи за сертификация, акредитация и установен качествен контрол и/или външна оценка на качеството, когато е приложимо;
3. разрешение за осъществяване на лечебна дейност по чл. 47, ал. 1 /удостоверение за регистрация по чл. 40, ал. 1 от Закона за лечебните заведения за лечебното заведение – център на неинтервенционалното проучване.
Чл. 15ж
Данните за финансиране и административна организация за неинтервенционално проучване съдържат:
1. застраховка, покриваща отговорността на възложителя и главния/те изследовател/и за причинените при или по повод на провеждането на неинтервенционалното проучване неимуществени и имуществени вреди на участниците, с изключение на случаите на неинтервенционално проучване, в което се обработва ретроспективно и анонимно медицинска информация;
2. договор между възложителя и изследователя;
3. договор между възложителя и участниците в изпитването, който определя и възнаграждението за участие, когато се предвижда такова;
4. данни за източника на финансиране на проучването, когато възложителят е юридическо лице с нестопанска цел;
5. документ за платена държавна такса.
Чл. 15з
(1) При планиране на съществени промени в неинтервенционално проучване по чл. 145 ЗЛПХМ възложителят или упълномощеното лице подава в Изпълнителната агенция по лекарствата и в комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ писмено заявление за промяна по образец.
(2) Към заявлението по ал. 1 се прилага следната документация:
1. придружително писмо;
2. обобщение и обосновка на планираните промени;
3. списък на актуализираните документи;
4. актуализираната документация по чл. 15б – 15ж, отразяваща промените;
5. страници от документацията с маркирани промени, сравняващи актуалните и предлаганите нови текстове;
6. декларация, че подадената до Изпълнителната агенция по лекарствата и до комисията по етика документация съдържа една и съща информация;
7. документ за платена държавна такса.
(3) Възложителят може да приложи планирана промяна в неинтервенционално проучване по чл. 145 ЗЛПХМ, ако в едномесечен срок от подаване на заявлението за промяна не получи изричен отказ от директора на Изпълнителната агенция по лекарствата, съответно отрицателно становище от комисията по етика по чл. 103 ЗЛПХМ.