Наредба № 15 от 17 април 2009 г. за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и на активни вещества

Чл. 1

(1) С тази наредба се уреждат:

1.

2. принципите и изискванията за добрата производствена практика (ДПП) на всички видове лекарствени продукти.

(2) Принципите и изискванията за добрата производствена практика на лекарствени продукти, предназначени за клинични изпитвания, се уреждат с Делегиран регламент (ЕС) 2017/1569 на Комисията от 23 май 2017 г. за допълнение на Регламент (ЕС) № 536/2014 на Европейския парламент и на Съвета чрез определяне на принципи и насоки за добра производствена практика при изпитвани лекарствени продукти за хуманна употреба и на разпоредби за провеждане на инспекции (ОВ, L 238/16.09.2017).

(3) Принципите и изискванията за добрата производствена практика на активни вещества се уреждат с Делегиран регламент (ЕС) № 1252/2014 на Комисията от 28 май 2014 г. за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика за активни вещества за лекарствени продукти за хуманна употреба (ОВ, L 337/25.11.2014).

Чл. 2

(1) Добрата производствена практика на лекарствени продукти се осъществява при спазване на принципите за споделяне на отговорността за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти.

(2) Добрата производствена практика осигурява спазването на принципите и изискванията за производството на лекарствени продукти както към момента на разрешаване на производството, така и периодично след разрешаването им за производство и употреба.

Чл. 2а

(1) При производство и внос на всички видове лекарствени продукти се спазват правилата, принципите и изискванията за Добра производствена практика, определени в тази наредба и в том 4 „Ръководства за добра производствена практика“ на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“, публикувани на интернет страницата на Европейската комисия.

(2) Изпълнителната агенция по лекарствата чрез периодични инспекции установява спазването на правилата, принципите и изискванията за Добра производствена практика.

Чл. 3

(отменен)

(1) При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 1 и 2 и чл. 165, ал. 1, т. 1 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) заявителят представя следната документация:

1.

2. диплома за завършено висше образование;

3. трудов договор;

4. документи, удостоверяващи допълнителна квалификация;

5. документ за трудов стаж.

(2) Изпълнителната агенция по лекарствата установява служебно обстоятелствата относно съдимостта на заявителя – физическо лице, или на управителя/изпълнителния директор на юридическото лице, когато са български граждани. За лицата, които не са български граждани, със заявлението се представя свидетелство за съдимост или аналогичен документ.

Чл. 4

(отменен)

При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:

1. схема на помещенията за производство с обозначени места на разположението на заявеното за промяна производствено оборудване и обяснителна записка за неговото предназначение;

2. основен план за валидиране, включващ оборудването, заявено за промяна;

3. списък на стандартните оперативни процедури за експлоатация и почистване на оборудването.

Чл. 5

(отменен)

При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 4 и по чл. 165, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:

1. проектна документация за изграждане или преустройство на помещенията за производство, контрол и съхранение;

2. разрешение за ползване на помещенията за производство, контрол и съхранение, издадено по реда на Закона за устройство на територията (ЗУТ), или друг заместващ го документ;

3. оценка на въздействието върху околната среда при производството на лекарствени продукти в предвидените в Закона за опазване на околната среда случаи;

4.

5. основен план за валидиране, включващ помещенията, заявени за промяна;

6. копие от договора за възлагане, когато някои от дейностите по производство, контрол и съхранение на лекарствените продукти се извършват в друг обект на територията на Република България или извън нея.

Чл. 6

(отменен)

При промяна по чл. 156, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:

1. списък на стандартните оперативни процедури за производство, контрол и почистване;

2. основен план за валидиране, включващ процесите, заявени в промяната и подлежащи на валидиране.

Чл. 7

(отменен)

При промени по чл. 156, ал. 1, т. 6 и по чл. 165, ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация:

1. списък с международните непатентни наименования и търговските наименования на лекарствените продукти, лекарствената им форма, съдържание на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка;

2. списък на процедурите за производство, контрол и съхранение на лекарствените продукти.

Чл. 8

(отменен)

При промяна на търговската регистрация към заявлението се прилага и съответният документ, свързан с промените.

Чл. 9

(отменен)

Разрешението, с което се допуска промяната, отменя издаденото разрешение за производство/внос или неговата последна промяна.

Чл. 10

Лицата, получили разрешение за производство/внос, са длъжни да:

1. осигурят персонал с необходимата квалификация в зависимост от вида и спецификата на произвежданите и/или внасяните лекарствени видове и форми;

2. осигурят помещения и оборудване за извършване на всички производствени дейности в съответствие с условията на издаденото разрешение за производство/внос и разрешение за употреба;

3. осигурят условия, които да позволяват квалифицираното лице да изпълнява правилно задълженията и функциите си;

4. спазват принципите на ДПП на лекарствени продукти;

5. произвеждат/внасят само лекарствените продукти, включени в разрешението;

6. произвеждат/внасят, контролират и съхраняват лекарствени продукти само в помещенията, включени в разрешението за производство;

7. спазват принципите за добра дистрибуторска практика на лекарствени продукти съгласно наредбата за добрата дистрибуторска практика;

8. редовно да преразглеждат и преоценяват своя начин на производство/внос и контрол в съответствие с принципите на ДПП;

9. осигуряват всички производствени операции в съответствие с разрешението за производство/внос и употреба.

Чл. 11

В помещенията, в които се извършва производство/внос, контрол и съхранение на лекарствени продукти, се съхранява и представя при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) или други компетентни регулаторни органи следната документация:

1. разрешение за производство;

2. документи за производството/вноса и движението на лекарствените продукти, съдържащи наркотични лекарствени вещества по приложения № 2 и 3 към чл. 3, ал. 2 от Закона за контрол върху наркотичните вещества и прекурсорите;

3. документи, удостоверяващи правоспособността, както и трудовите договори на квалифицираното лице и лицата по чл. 149 ЗЛПХМ;

4. данни за лицата, на които се продават лекарствени продукти;

5. разпорежданията за блокиране на партиди лекарствени продукти, показали отклонения в качеството;

6. документите за всяка отделна партида, съхранявани за срок не по-малък от една година след изтичане на срока на годност на партидата, аналитични протоколи, фактури;

7.

Чл. 12

Производителят/вносителят осигурява условия, при които всички производствени дейности се извършват в съответствие с ДПП на лекарствени продукти, с условията на разрешението за употреба и разрешението за производство.

Чл. 13

При внос на лекарствени продукти и активни вещества от трети страни вносителят гарантира, че те са произведени в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на ДПП на лекарствени продукти и активни вещества, валидни за страните от Европейското икономическо пространство.

Чл. 14

Лицата, получили разрешение по чл. 162, ал. 1 от ЗЛПХМ, могат да внасят от трети страни само лекарствени продукти, произведени от лица, получили разрешение за производство в съответната страна износител.

Чл. 15

Производителят/вносителят осигурява и гарантира, че всички производствени операции по отношение на всички видове лекарствени продукти се извършват в съответствие с условията на разрешението за употреба.

Чл. 16

(отменен)

По отношение на лекарствените продукти, предназначени за клинични изпитвания, производителят/вносителят гарантира, че всички производствени операции се извършват в съответствие анекс 13, том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 17

Производителят/вносителят преразглежда редовно производствените си методи в съответствие с актуалните насоки на техническия прогрес и развитието на методите на изпитване на всички видове лекарствени продукти.

Чл. 18

(1) Производителят/вносителят разработва и прилага ефективна система за осигуряване на качеството при производството на всички видове лекарствени продукти, включваща активно участие на ръководния и изпълнителския персонал в различните етапи на производството.

(2) Изискванията към системата за осигуряване на качеството са посочени в глава 1 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 19

(1) Производителят/вносителят трябва да разполага с достатъчен брой компетентен и притежаващ необходимата квалификация персонал за постигане на целите по отношение на осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти.

(2) Изискванията към персонала по ал. 1 са посочени в глава 2 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 20

Правата и задълженията на ръководния и контролиращ персонал, включително и на квалифицираните лица, отговарящи за въвеждането и прилагането на ДПП, се определят в писмени длъжностни характеристики.

Чл. 21

Отношенията между длъжностните лица, свързани с организация, координация и контрол, се определят чрез организационна схема на дружеството.

Чл. 22

Функциите на ръководния персонал, определени в длъжностните характеристики по чл. 20, включват правомощия за осигуряване на правилното изпълнение на неговите задължения.

Чл. 23

(1) На персонала се осигурява начално и последващо теоретично и практическо обучение относно прилагане на правилата за осигуряване на качеството и ДПП.

(2) Ефективността на обучението по ал. 1 подлежи на периодична проверка от съответния ръководен персонал.

Чл. 24

Производителят/вносителят разработва хигиенни програми, съобразени с извършваните дейности по производството/внос, като извършва периодичен контрол върху изпълнението им. В програмите се включват и процедури, отнасящи се до здравословното състояние, хигиената, облеклото и поведението на персонала.

Чл. 25

Квалифицираното лице трябва да отговаря на следните изисквания:

1. да е магистър по медицина, фармация, химия, биотехнология или биология;

2. да има най-малко две години практически опит във фармацевтичното производство и/или в извършването на качествен и количествен анализ на лекарствените продукти и активни вещества;

3. да не е лишено от правото да упражнява професията си;

4. да не е осъждано за престъпления, свързани с упражняване на професията си, за престъпления против собствеността и стопанството или за умишлени престъпления срещу личността.

Чл. 26

Курсът на обучение включва изучаването най-малко на следните дисциплини:

1. физика;

2. обща и неорганична химия;

3. органична химия;

4. аналитична химия;

5. фармацевтична химия и анализ;

6. обща и приложна биохимия;

7. физиология;

8. микробиология;

9. фармакология;

10. фармацевтична технология;

11. фармакогнозия;

12. токсикология.

Чл. 27

Ако в дипломата за висше образование не са отразени изучаваните дисциплини, към заявлението се прилага академична справка от учебното заведение, издало дипломата.

Чл. 28

Ако някоя от дисциплините, посочени в чл. 26, не е изучавана се представят допълнителни документи за удостоверяване на познания в съответната област.

Чл. 29

Лицата с висше образование по някоя от специалностите по чл. 25, които са започнали следването си преди 21.V.1975 г., могат да изпълняват длъжността “квалифицирано лице”, ако преди 21.V.1985 г. са работили най-малко две години в качествения контрол при производството на лекарствени продукти и/или активни вещества, използвани при производството на лекарствени продукти.

Чл. 30

(1) Помещенията и производственото оборудване се разполагат, проектират, конструират, приспособяват и поддържат, така че да бъдат подходящи за операциите, за които са предназначени.

(2) Изискванията към помещенията и оборудването са посочени в глава 3 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 31

(1) Помещенията и производственото оборудване се разполагат, проектират и използват, така че да се сведе до минимум рискът от грешки, да се позволи тяхното ефективно почистване и поддържане с цел избягване на замърсяването, кръстосаното замърсяване.

(2) Производителят/вносителят създава система от мерки, организационни и технически, за да се сведат до минимум неблагоприятните влияния на околната среда върху качеството на продукта.

Чл. 32

Помещенията и оборудването, които се използват за производствените операции или операциите по вноса и имат критично значение за качеството на продуктите, се подлагат на подходяща атестация и подходящо валидиране.

Чл. 33

Помещенията, използвани от лицата по чл. 146 и 161 ЗЛПХМ за производство, контрол и съхранение на всички видове лекарствени продукти, не могат да сe разполагат в жилищни или административни сгради.

Чл. 34

(1) Производителят създава и поддържа система за документиране, основана на спецификации, производствени формули и производствени и опаковъчни инструкции, процедури и протоколи, отнасящи се до различните производствени операции, които се извършват.

(2) Изискванията към документацията са посочени в глава 4 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 35

(1) Системата за документиране трябва да гарантира качеството и пълнотата на данните. Документите трябва да бъдат ясни и без грешки и да се поддържат в актуален вид.

(2) Осигурява се наличие на предварително разработени процедури за основните производствени операции и условия, както и конкретни документи за производството на всяка партида.

(3) Наборът от документи трябва да дава възможност да се проследи историята на производството на всяка партида.

Чл. 36

Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата, за която се отнася документацията, или в продължение на поне пет години след издаване на сертификата за освобождаване на партидата, като се взема по-дългият от двата периода.

Чл. 37

(отменен)

Партидната документация на лекарствени продукти за клинично изпитване се съхранява най-малко пет години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида.

Чл. 38

При използване на електронни, фотографски или други системи за обработка на данни вместо писмени документи производителят първоначално одобрява системите, като демонстрира, че данните ще бъдат правилно съхранявани през периода на съхранение.

Чл. 39

Съхраняваните чрез тези системи данни трябва да бъдат нанесени в четлива форма и да бъдат предоставяни на компетентните органи при поискване.

Чл. 40

Електронно съхраняваните данни се защитават срещу незаконен достъп, загуба или повреждане на данните с методи като дублиране или създаване на резервни копия и прехвърляне в друга система за съхранение, като се поддържат одитните пътеки.

Чл. 41

(1) Различните производствени операции се извършват в съответствие с предварително разработени инструкции и процедури, както и в съответствие с правилата на ДПП на лекарствени продукти,. Всички отклонения от процесите и отклонения в качеството на продуктите внимателно се документират и проучват. За проверки по време на производството се предоставят подходящи и достатъчни ресурси.

(2) Изискванията към производството са посочени в глава 5 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 42

Производителят предприема подходящи технически и организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и нежеланото смесване, застрашаващи качеството на продукта.

Чл. 43

Всяко ново производство или съществена промяна в процеса на производство на лекарствени продукти се валидират. Валидността на критичните етапи на производствените процеси се доказва периодично.

Чл. 44

(отменен)

При лекарствените продукти за клинични изпитвания производственият процес се валидира в своята цялост, като се вземе под внимание стадият от разработката на продукта.

Чл. 45

Всички етапи от проектирането и разработката на производствения процес подлежат на пълно документиране.

Чл. 46

(1) Производителят създава и поддържа отдел за качествен контрол, функциониращ под ръководството на притежаващо необходимата класификация и независимо от производството лице.

(2) Изискванията към качествения контрол са посочени в глава 6 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 47

Отделът за качествен контрол разполага с една или повече лаборатории за контрол на качеството, осигурени с необходимия персонал и оборудване за извършване на изпитванията на изходни и опаковъчни материали, междинни и крайни лекарствени продукти. Възлагането на изпитвания на външна контролна лаборатория може да бъде предприето в съответствие с раздел X и при спазване на разпоредбите на глава пета от ЗЛПХМ.

Чл. 48

За всички видове лекарствени продукти, включително внесените от трети държави, могат да се използват външни акредитирани лаборатории, с които е сключен договор в съответствие с раздел X.

Чл. 49

(отменен)

По отношение на лекарствените продукти за клинични изпитвания възложителят е длъжен наетата по договор външна лаборатория да отговаря за съдържанието на приеманото от компетентния орган заявление.

Чл. 50

При провеждане на заключителния контрол на крайния продукт преди пускането му за продажба или дистрибуция, или за използване в рамките на клинични изпитвания, системата за качествен контрол обхваща:

1. резултатите от аналитичния протокол и информация, касаеща условията на производство;

2. резултатите от проведените изпитвания по време на производството;

3. преглед на производствената документация и установяване на съответствие на крайния лекарствен продукт със спецификациите;

4. преглед на крайната опаковка в завършен вид.

Чл. 51

(1) От всяка партида от всички видове лекарствени продукти се пазят музейни проби най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата.

(2) Проби от използваните изходни материали (с изключение на разтворители, газове и вода) се пазят не по-малко от две години след освобождаването на партидата. Този период може да бъде и по-кратък, ако тяхната стабилност в съответствие със спецификацията е по-кратка.

(3) Всички посочени проби се държат на разположение на контролните органи.

(4) Условията на съхранение на музейните проби трябва да са в съответствие с предписаните от производителя.

Чл. 52

(отменен)

От лекарствените продукти за клинични изпитвания се съхраняват достатъчен на брой проби от всяка партида насипен продукт или опаковъчни материали.

Чл. 53

Всяка производствена дейност, дейност по внос или имаща отношение към производството дейност може да се възлага чрез писмен договор, сключен между възложител и изпълнител.

Чл. 54

В договора ясно се определят отговорностите на всяка от страните и особено спазването на ДПП на лекарствени продукти от изпълнителя и начинът, по който отговарящото за удостоверяване на партидите квалифицирано лице ще изпълнява своите задължения.

Чл. 55

Изпълнителят не може да прехвърля дейности, които са му възложени от възложителя без писменото му разрешение.

Чл. 56

Изпълнителят спазва принципите и изискванията за ДПП на лекарствени продукти и осигурява достъп на органите за контрол върху лекарствените продукти за проверка.

Чл. 57

Изпълнителят по договора трябва да:

1. разполага с разрешение за производство за лекарствените продукти - предмет на договора;

2. разполага с необходимите помещения и оборудване, познания, опит и компетентен персонал, отговарящи на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора;

3. осигури качествени материали и продукти, необходими за обезпечаване задълженията си по договора;

4.

Чл. 58

Възложителят осигурява и поддържа система за блокиране и изтегляне от пазара на лекарствените продукти - предмет на договора, показали несъответствие в качеството.

Чл. 59

При договор за анализ изпълнителят подлежи на инспектиране от страна на ИАЛ.

Чл. 59а

Изискванията към възлагателното производство и анализа са посочени в глава 7 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 60

(1) Производителят/вносителят на всички видове лекарствени продукти прилага система за документиране и разглеждане на оплаквания, както и ефективна система за изтегляне на лекарствени продукти от търговската мрежа.

(2) Изискванията към системата за изтегляне на лекарствени продукти, показали отклонения в качеството, са посочени в глава 8 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 61

Производителят/вносителят информира компетентния орган и притежателя на разрешението за употреба, ако е различен от производителя, за всеки дефект, който може да бъде причина за връщане или значимо ограничаване на доставките, и при възможност назовава страните по местоназначение.

Чл. 62

При блокиране и изтегляне на лекарствени продукти производителят/вносителят е задължен да информира компетентния орган в страната, в която е изнесъл лекарствения продукт, в сроковете по наредбата за условията и реда за блокиране и изтегляне на лекарствени продукти от производители, складове за търговия на едро с лекарствени продукти, аптеки, дрогерии и лечебни и здравни заведения.

Чл. 63

(отменен)

За лекарствени продукти за клинични изпитвания производителят/вносителят прилага съвместно с възложителя система за документиране и разглеждане на оплаквания, както и ефективна система за отзоваване на предназначени за клинични изпитвания лекарствени продукти, вече пуснати в търговската мрежа. Производителят/вносителят документира и проследява всяко породено от дефект оплакване и информира за това ИАЛ.

Чл. 64

(отменен)

По отношение на лекарствените продукти за клинични изпитвания се идентифицират всички центрове за клинични изпитвания и при възможност се посочват страните по местоназначение.

Чл. 65

(отменен)

Възложителят прилага процедура за бързо разкриване на замаскираните продукти в случаите, когато това е необходимо за целите на бързо отзоваване. Възложителят гарантира разкриването на идентичността на замаскирания продукт чрез процедура единствено доколкото съществува необходимост от това.

Чл. 66

(1) Производителят/вносителят провежда периодични самоинспекции и контрол в рамките на системата за осигуряване на качеството за целите на мониторинга на прилагането на принципите на ДПП и изпълнението на необходимите коригиращи мерки.

(2) Изискванията към самоинспекциите са посочени в глава 9 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“.

Чл. 67

За всички самоинспекции и коригиращи мерки се съставят протоколи.

Чл. 68

(отменен)

Лекарствените продукти за клинични изпитвания се етикетират по начин, който осигурява на пациента проследимост, даваща възможност за идентифициране на продукта и изпитването и подпомагаща правилното прилагане на лекарствения продукт за клинично изпитване.

§ 1

По смисъла на тази наредба:

1.

2.

3. Валидиране е доказване, че в съответствие с принципите на ДПП, даден процес, оборудване, дейност или система водят до очакван резултат.

4. Въздушен шлюз е изолирано пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас на чистота, с цел да се контролира въздушният поток при влизане в тях.

5. Възстановяване е пълно или частично включване на предишни партиди с изискваното качество в друга партида на определен етап от производството.

6. Екзотичен организъм е биологичен агент, причинител на заболяване, което не се среща в дадена страна или географска област, или в дадената страна или географска област са предприети ефикасни профилактични мерки срещу заболяването или програма за неговата ерадикация.

7.

8. Заразен (инфектиран) е замърсен със странични биологични агенти.

9. Изолация е ограничаване на биологичен агент или на нещо друго в рамките на определено пространство. Първична изолация е система за изолация, която предотвратява излизането на биологичен агент в непосредствено обкръжаващата работна среда. Включва използване на затворени съдове или защитни боксове за работа с инфекциозни материали и процедури за безопасност при работа. Вторична изолация е система за изолация, която предотвратява излизането на биологичен агент във външната околна среда или в други работни площи. Включва използване на помещения със специално третиране на въздуха, наличие на въздушни шлюзове и/или стерилизатори за изходящите материали и процедури за безопасност при работа. В много случаи може да допълва първичната изолация за по-голяма ефикасност.

10. Изолирана зона е зона с подходящо оборудване, обработване и степен на филтриране на въздуха, използвана така, че да се предотврати замърсяване на външната околна среда с биологични агенти от вътрешността на зоната.

11. Изходен материал е всяко вещество, използвано при производството на лекарствен продукт, с изключение на опаковъчните материали.

12. Карантина е статус на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни или крайни продукти, изолирани физически или по друг ефективен начин, докато се очаква решение за тяхното освобождаване или отхвърляне.

13. Квалифициране е доказване, че оборудването работи правилно и действително води до очакваните резултати. Смисълът за думата “валидиране” понякога се разширява, така че да включва концепцията за квалифициране.

14. Квалифицирано лице е лицето по смисъла на чл. 148, ал. 2 ЗЛПХМ.

15.

16. Контрол в процеса на производство са проверки, които се извършват по време на производството, за да се следи и ако е необходимо, да се регулира процесът, за да се осигури съответствието на продукта с неговата спецификация. Контролът на околната среда или на оборудването може също да се разглежда като контрол в процеса на производството.

17. Контролирана зона е зона, конструирана и използвана по начин, при който са взети мерки за контрол на въвеждане на евентуално замърсяване, както и овладяване на последствията от инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол трябва да съответства на естеството на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната трябва да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда и да позволява ефикасно отстраняване на малки количества въздушнопреносими замърсители.

18. Краен продукт е лекарствен продукт, преминал през всички етапи на производствен процес, включително и опаковането в крайна опаковка.

19. Кръстосано замърсяване е замърсяване на изходен материал или продукт с друг материал или продукт.

20. Лекарствено растение е растение, което се използва цялото или част от него за лекарствени цели.

21. Неопакован (насипен, неразлят) продукт е продукт, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането.

22. Необработено растение е свежо или изсушено растение или негова част.

23. Опаковане са всички операции, включително пълненето и етикетирането, на които трябва да се подложи неопакованият лекарствен продукт, за да стане краен продукт. Пълненето на стерилни лекарствени продукти нормално не се смята за част от опаковането, като в тези случаи насипният лекарствен продукт представлява напълнените, но неопаковани в крайна опаковка първични опаковки.

24. Осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти е общата съвкупност от всички организационни мерки, предприети за гарантиране, че качеството на лекарствените продукти или изпитваните лекарствени продукти са съответстващи за употребата, за която същите са предназначени.

25. Основен план за валидиране е документ, излагащ фирмената стратегия по отношение на видовете процеси и оборудване, подлежащи на валидиране и квалификация.

26.

26. „Производител“ е всяко лице, занимаващо се с дейности, за които се изисква разрешение за производство/внос на лекарствени продукти.

27. Производствен процес са всички операции, свързани с набавянето на материали и продукти, самото производство, качествен контрол, освобождаването, съхранението, дистрибуцията на лекарствените продукти и свързания с тези операции контрол.

28. Първична клетъчна банка е култура от напълно характеризирани клетки, разпределена в съдове в една работна операция, обработени по начин, осигуряващ еднородност, и съхранявани при условия, осигуряващи стабилността. Първичната клетъчна банка обикновено се съхранява при - 70° С или по-ниска температура.

29. Първична посевна серия е култура от микроорганизми, която от един съд се разпределя в опаковки, които се обработват заедно в една операция, така че да се осигури еднородност, да се предотврати замърсяване и да се осигури стабилността. Първична посевна серия в течно състояние обикновено се съхранява при температура - 70 °С или по-ниска. Лиофилизирана първична посевна серия се съхранява при температура, за която е установено, че осигурява стабилността.

30. Работна клетъчна банка е култура от клетки, получена от първичната клетъчна банка и предназначена за приготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при - 70° С или по-ниска температура.

31. Работна посевна серия е култура от микроорганизми, получена от първичната посевна серия и предназначена за производствени цели. Работните посевни серии се разпределят в опаковки и съхраняват, както е посочено за първичните посевни серии.

32. Радиофармацевтик е всеки лекарствен продукт, който, когато е готов за употреба, съдържа един или повече радионуклиди (радиоактивни изотопи) с лекарско предназначение.

33. Разкриване е разкриването на идентичността на продукт със замаскирана преди това идентичност.

34.

35. Система на клетъчна банка е система, при която последователните партиди от определен продукт се произвеждат чрез култивиране в клетки, които произлизат от една и съща първична клетъчна банка. Част от съдовете с първичната клетъчна банка се използват за изготвяне на работна клетъчна банка. Системата на клетъчна банка се валидира за най-големия брой пасажи или брой удвоявания на популациите, извън този, който се осъществява по време на рутинното производство.

36. Система, основана на посевни серии, е система, при която последователните партиди продукт се получават от една и съща първична посевна серия след определен брой пасажи. За рутинни производствени цели от първичната посевна серия се приготвя работна посевна серия. Крайният продукт се получава от работната посевна серия и е резултат на не по-голям брой пасажи от първичната посевна серия в сравнение с ваксината, използвана в клиничните изпитвания, показали задоволителна безопасност и ефикасност. Произходът и историята на пасиране на първичната посевна серия и работната посевна серия се документират.

37. Стерилност е отсъствието на живи организми.

38. Съгласуване (баланс) е сравняване на теоретичното с действително произведеното или употребено количество продукт или материал, направено с отчитане на нормалните отклонения.

39. Цилиндър е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане.

40. Чиста площ е зона с определен контрол на околната среда по отношение на механично и микробиологично замърсяване, конструирана и използвана така, че да се намали въвеждането, генерирането и задържането на замърсители в нея.

41. ICH е международна конференция за хармонизиране на формалните изисквания при регистрацията на лекарствени продукти за хуманна употреба. Ръководните документи на ICH се групират в четири главни категории: Q (Quality), S (Safety), E (Efficacy), M (Multidisciplinary).

§ 2

Тази наредба въвежда разпоредбите на Директива 2003/94/ЕО на Комисията относно установяване на принципи и насоки за ДПП по отношение на лекарствени продукти за хуманна употреба и изпитваните лекарствени продукти за хуманна употреба и на Директива 2005/28/ЕО на Комисията относно определяне на принципи и подробни насоки за добра клинична практика по отношение на лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за изследване, както и изискванията относно издаването на разрешително за производството или вноса на такива продукти, в частта относно издаването на разрешение за производство и внос на лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за клинични изпитвания, както и на Директива (ЕС) 2017/1572 на Комисията от 15 септември 2017 г. за допълнение на Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета по отношение на принципите и насоките за добра производствена практика при лекарствените продукти за хуманна употреба (ОВ, бр. L 238/44 от 2017 г.).

§ 3

Наредбата се издава на основание чл. 152 и чл. 159, ал. 10 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина и чл. 7а от Закона за нормативните актове.

§ 4

Тази наредба отменя Наредба № 12 от 2001 г. за утвърждаване на добрата производствена практика на лекарства (ДВ, бр. 47 от 2001 г.).

§ 5

Лицата, получили разрешение за производство/внос по реда на ЗЛПХМ, привеждат квалифицираните си лица в съответствие с изискванията на раздел V от наредбата в срок до една година от влизането й в сила.

§ 6

При издаване или промяна в издадено разрешение за производство/внос се вземат предвид общите и специфични условия, договорени в споразуменията за взаимно признаване, сключени между Европейския съюз и трети държави.

§ 7

Въз основа на издаденото си разрешение за производство/внос лицата по чл. 146, ал. 1 ЗЛПХМ могат да осъществяват внос на активните вещества, необходими при производството на разрешените им лекарствени продукти.

§ 8

Контролът на производителите/вносителите на всички видове лекарствени продукти и активни вещества се извършва в съответствие със стандартни оперативни процедури, утвърдени от изпълнителния директор на ИАЛ. Стандартните оперативни процедури се разработват в съответствие с ръководните документи на Европейската комисия. Министър: Ев. Желев

Приложение 1 Приложение към чл. 1, т. 2: Ръководство за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и активни вещества

(отменен)

Приложение 2 Приложение 25.291. Този раздел важи за всяко дружество, различно от първоначалния производител, което може да търгува и/или да закупи, преопакова, преетикетира, манипулира, дистрибутира или съхранява междинен продукт или активно вещество.

25.292. Всички представители, търговци, дистрибутори, преопаковачи и преетикетировачи трябва да отговарят на изискванията на добрата производствена практика, описани в това ръководство. Проследяемост на дистрибутирани активни вещества и междинни продукти 25.293. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, преопаковачите и преетикетировачите трябва да поддържат система за пълно проследяване на активните вещества и междинните продукти, които дистрибутират. Документите, които трябва да бъдат съхранявани и да бъдат на разположение, включват: а) идентичност на първоначалния производител; б) адрес на първоначалния производител; в) ордер за закупуване; г) фактура (документ за транспортиране); д) документ за получаване; е) име или предназначение на активното вещество или междинния продукт; ж) партиден номер на производителя; з) записи от транспортирането и дистрибуцията; и) всички автентични аналитични сертификати, включително тези на първоначалния производител; й) дата за повторен анализ и дата на изтичане срока на годност. Управление на качеството 25.294. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да разработят, документират и използват ефективна система за управление на качеството, както подробно е описано в точки от 25.12 до 25.28. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни вещества и междинни продукти 25.295. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни вещества и междинни продукти трябва да бъде извършвано при спазване изискванията на добрата производствена практика (както е посочено в това ръководство), за да се съхрани идентичността на активното вещество или междинния продукт. 25.296. Преопаковането трябва да бъде извършвано при подходящи условия на средата, за да бъде избегнато замърсяване или кръстосано замърсяване. Стабилност 25.297. В случай че при преопаковането на междинен продукт или активно вещество е използван различен тип контейнер в сравнение с този на първоначалния производител, трябва да бъде извършена оценка на стабилността на съответния продукт, за да се гарантира точността на посочените дати за изтичане на срока на годност или за повторен анализ. Трансфер на информация 25.298. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да осигуряват обмяна на информация между производителя и купувача за качеството на активното вещество или междинен продукт, както и за всяка промяна в регулаторната рамка. 25.299. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, които доставят активно вещество или междинен продукт на клиента, трябва да му предоставят името на първоначалния производител на активното вещество или междинния продукт, както и съответните партидни номера, които се доставят. 25.300. При поискване от регулаторните органи представителят трябва да предостави информация относно идентичността на първоначалния производител на активно вещество или междинен продукт. Първоначалният производител може да комуникира с регулаторните власти директно или посредством своите упълномощени представители в зависимост от правните взаимоотношения (в контекста “упълномощен” се отнася за упълномощен от производителя). 25.301. Трябва да бъдат изпълнени специфичните изисквания за аналитичните сертификати, включени в точки от 25.209 до 25.212. Управление на дейности по обработка на сигнали, рекламации и оплаквания 25.302. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат архив на постъпилите оплаквания и извършените блокирания (както е описано в точки от 25.278 до 25.283). 25.303. Ако ситуацията изисква, представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да търсят съдействие при обработка на сигналите и оплакванията от първоначалния производител на активно вещество или междинен продукт; и/или от други клиенти, които може да са получили този междинен продукт или активно вещество; и/или от регулаторните органи за вземане на решение за по-нататъшни действия. Разследването на причините за сигнали и блокирани партиди трябва да се извършва и документира от съответната страна в цялостната производствена схема. 25.304. Ако оплакването е отправено към първоначалния производител на активното вещество или междинния продукт, документацията по случая, водена от представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да включва всеки отговор, получен от първоначалния производител на активното вещество или междинния продукт (включително датата и представената информация). Управление на дейности по изтегляне на негодни материали 25.305. Връщането трябва да бъде управлявано по начина, описан в точка 25.277. Представителите, посредниците, търговците, дистрибуторите, лицата, извършващи дейности по преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат документация за върнатите активни вещества и междинни продукти. Специфично ръководство за производители на активни вещества, получени чрез клетъчно култивиране/ферментация Общи положения 25.306. В изложеното по-долу се посочват специални изисквания при производство на активни вещества и междинни продукти, произведени чрез клетъчно култивиране или чрез ферментация, при използване на природни или рекомбинантни организми, както и за такива, които не са достатъчно пълно разгледани в предходните точки на този раздел. Като цяло принципите на добрата производствена практика, записани в този раздел, са валидни и за цитираните в предходното изречение активни вещества и междинни продукти. Принципите на ферментацията за класическия процес за производство на малки молекули и за процеси, използващи рекомбинантни и нерекомбинантни организми за производство на протеини и/или полипептиди, са същите, въпреки че степента на контрол ще се различава. Където е практично, по-долу ще бъдат посочени тези различия. Като цяло степента на контрол за биотехнологични процеси, използвани за производство на протеини и полипептиди, е по-висока от тази за класическите ферментационни процеси. 25.307. Терминът “биотехнологичен процес” се отнася за използването на клетки или организми, получени или модифицирани от рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или други технологии за производство на активни вещества. Активните вещества, произведени при биотехнологичен процес, обикновено се състоят от високомолекулни субстанции, като протеини и полипептиди, ръководство за които е представено в този раздел. Някои нискомолекулни активни вещества, като антибиотици, аминокиселини, витамини и въглехидрати, може също да бъдат произвеждани по рекомбинантна ДНК технология. Нивото на контрол за този тип активни вещества е подобно на това за класическата ферментация. 25.308. Терминът “класическа ферментация” се отнася за процесите, които за производството на активни вещества използват микроорганизми, съществуващи в природата, и/или модифицирани по конвенционални методи: облъчване или химически индуцирана мутагенеза. Обикновено активни вещества, произведени чрез “класическа ферментация”, са нискомолекулни. Такива са антибиотиците, аминокиселините, витамините и въглехидратите. 25.309. Производството на активни вещества или междинни продукти от клетъчни култури или ферментация включва биологични процеси, като култивиране на клетки или екстракция и пречистване на материали от живи организми. Следва да се има предвид, че е възможно да има и допълнителни производствени етапи, като физикохимично модифициране, които също са част от производствения процес. Използваната изходна суровина може да дава възможност за прорастване на микробиологични замърсявания. В зависимост от източника, метода на изготвяне и предполагаемата употреба на активното вещество или междинния продукт, контролът на бионатоварването, вирусното замърсяване и/или на ендотоксините по време на производството и мониторинга на процеса може да бъдат необходими. 25.310. Трябва да бъде установен съответният контрол на всеки етапи от производството, за да бъде осигурено качеството на междинния продукт и/или активното вещество. Докато този раздел започва от етап клетъчно култивиране/ферментация, предишните етапи (създаване на клетъчна банка) трябва да бъдат проведени при подходящ контрол на производството. Този раздел обхваща клетъчното култивиране/ферментация от момента, в който пробата с клетъчната култура се влага в производство. 25.311. За да бъде сведен до минимум рискът от замърсяване, е необходимо използването на подходящо оборудване и провеждането на съответния контрол на средата. Критериите за приемане на качеството на производствената среда и честотата на мониториране трябва да зависят от производствения процес и условията на производство (отворена, затворена или изолирана система). 25.312. Като цяло контролът на процеса трябва да включва: а) поддържане на работна клетъчна банка (където е подходящо); б) точна инокулация и нарастване на културата; в) контрол на критичните операционни параметри по време на ферментацията/култивирането на клетки; г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспособност и продуктивност на клетките; д) реколтата и процедурите по пречистване, които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и компоненти на средата по време на предпазването на междинния продукт или активното вещество от замърсяване (особено от микробно замърсяване) и от загуба на качество; е) мониторинг на бионатоварването и където е необходимо, нивото на ендотоксин на определени етапи от производството; ж) грижи за обезопасеността от наличието на вируси, както е описано в ICH ръководството Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. 25.313. Отстраняването на компоненти на средата, множество клетъчни протеини, други примеси, свързани с процеса, примеси, свързани с продукта, както и на замърсители, трябва да бъде доказано (където е подходящо). Поддържане на клетъчна банка и документиране на съхранението 25.314. Достъпът до клетъчните банки трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал. 25.315. Клетъчните банки трябва да бъдат съхранявани при условията, необходими за поддържането на жизнеспособността и предпазване от замърсяване. 25.316. Използването на флаконите с проби от клетъчната банка трябва да бъде документирано, а протоколите съхранявани. 25.317. При необходимост клетъчните банки трябва да бъдат проверявани за пригодността им за употреба. Отглеждане на клетки/ферментация 25.318. Когато е необходимо асептично прибавяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газове, по възможност трябва да бъдат използвани затворени или изолирани системи. Ако инокулацията от първоначалния съд или последващият пренос и добавяне на материали (среди, буфери) се извършват в отворен съд, трябва да се извършва контрол и да са на разположение подходящи процедури с цел свеждане до минимум на риска от замърсяване. 25.319. Ако качеството на активното вещество може да бъде повлияно от микробно замърсяване, манипулациите, използващи отворени съдове, трябва да бъдат извършвани в специални помещения, безопасни за работа с биологични материали, или в среда, контролирана по подобен начин. 25.320. Персоналът трябва да бъде подходящо облечен и да взема съответни предпазни мерки при работа с културите. 25.321. Критичните операционни параметри (например температура, рН, степен на разклащане, прибавяне на газове, налягане) трябва да бъдат мониторирани, за да се осигури съответствие с утвърдения процес. 25.322. Оборудването за развъждане на клетки трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след употреба. Оборудването за ферментация трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано или стерилизирано. 25.323. Където е подходящо, с цел да се защити качеството на активното вещество, хранителната среда трябва да бъде стерилизирана преди употреба. 25.324. На място трябва да бъдат на разположение подходящи процедури, за да бъдат регистрирани онечистванията и определени мерките, които трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени процедури за определяне на въздействието на замърсяването върху продукта, както и процедури за очистване на оборудването и привеждането му в състояние, подходящо за употреба при следващи партиди. Външни организми, забелязани по време на процеса, трябва да бъдат идентифицирани и да се оцени ефектът от тяхното присъствие върху качеството на продукта. Резултатите от такива оценки трябва да са съобразени с вида на произведения материал. 25.325. Случаите на замърсяване трябва да бъдат документирани. 25.326. С цел да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване при използването на едно и също оборудване (за много продукти) може да бъде оправдано провеждането на допълнителни тестове след почистването между отделните продукти. Събиране на добив, изолиране и пречистване 25.327. Етапите на събиране независимо дали за отстраняване на клетки или клетъчни компоненти, или за събиране на клетъчни компоненти след разрушаване, трябва да бъдат извършвани в оборудване и зони, устроени по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване. 25.328. Процесите на събиране и пречистване, които отстраняват или деактивират произвеждащия организъм, отпадни клетъчни продукти и хранителната среда (като същевременно свеждат до минимум разграждането, замърсяването и загубата на качество) трябва да бъдат адекватни, за да осигуряват възстановяването на междинния продукт или активното вещество с устойчиво качество. 25.329. Всяко оборудване трябва да бъде внимателно почиствано и при необходимост дезинфекцирано след употреба. Многократна последователна експлоатация на оборудването за производство, без да бъде почиствано между отделните партиди, може да бъде използвано, в случай че качеството на междинния продукт или активното вещество не е компрометирано. 25.330. В случай че се използва отворена система, пречистването трябва да бъде извършвано при условия на средата, подходящи за запазване на качеството на продукта. 25.331. Допълнителен контрол, като използване на специални хроматографски смоли или допълнителни изпитвания, може да бъде подходящ в случаите, когато оборудването е предвидено за много продукти. Етапи на отстраняване/инактивиране на вируси 25.332. Етапите на отстраняване и инактивиране на вируси са критични за някои процеси и трябва да бъдат провеждани в рамките на валидираните параметри. 25.333. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати евентуално замърсяване с вируси при преминаване от предвирусните към поствирусните етапи на отстраняване/инактивиране. По тази причина извършване на открити към околната среда процеси трябва да бъде в зони, отделени от други производствени дейности и оборудвани с отделна климатична система. 25.334. Едно и също оборудване често се използва за различни етапи на пречистване. В такъв случай съответното оборудване трябва да бъде почистено и дезинфекцирано по подходящ начин преди употреба. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати възможният пренос на вируси (чрез оборудването или средата) от предишен етап. Активни вещества за клинични изпитвания Общи положения 25.335. Не всички изпитвания и проверки в предходните точки на този раздел са подходящи при производство на ново активно вещество за изследователски цели по време на неговата разработка. Изложеното по-долу дава специфични насоки за тези обстоятелства. 25.336. Контролът, упражняван при производството на активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдe достатъчно пълeн в съответствие с етапа на развитие на лекарствения продукт, съдържащ съответното активно вещество. Процедурите за производство и анализ трябва да бъдат гъвкави, защото всички промени трябва да бъдат възприемани като знание, необходимо за развитието на процеса и клиничните изпитвания при преминаването на лекарствения продукт от предклиничен към клиничен етап. Когато разработката на лекарството достигне етапа, когато активното вещество е произведено за използване в лекарствени продукти за клинични изпитвания, производителите трябва да гарантират, че активното вещество е произведено в подходящи помещения, като са използвани подходящи процедури за производство и контрол, осигуряващи качеството им. Качество 25.337. При производството на активни вещества за клинични изпитвания следва да се прилага подходяща концепция съгласно добрата производствена практика, както и подходящ механизъм за одобряване на всяка партида. 25.338. Трябва да бъде основан отдел по качеството, независим от отдел “Производство”, който да одобрява или отхвърля всяка партида активно вещество за клинични изпитвания. 25.339. Някои от функциите по изпитване, обикновено извършвани от отдела по качеството, могат да бъдат извършвани в рамките на друг организационен отдел. 25.340. Мерките по качеството трябва да включват система от изпитвания на изходни суровини, опаковъчни материали, междинни продукти и активни вещества. 25.341. Проблемите по производството и качеството трябва да бъдат оценявани. 25.342. Етикетирането на активни вещества за клинични изпитвания трябва да бъде контролирано по подходящ начин. Трябва да бъде обозначено, че материалът е предвиден за клинични изпитвания. Помещения и оборудване 25.343. През всички етапи на клиничното развитие, включително използването на устройства в малък мащаб или лаборатории за производството на партиди активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат на разположение процедури, гарантиращи, че оборудването е калибрирано, чисто и подходящо за предвидената употреба. 25.344. Процедурите за използване на производствените мощности трябва да осигуряват материалите да бъдат управлявани по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване и кръстосано замърсяване. Контрол на изходни суровини 25.345. Изходните суровини, използвани при производството на активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат оценени при тестването или получени с анализ на доставчика и подложени на тест за идентичност. Когато материалът се счита за опасен, анализът на доставчика трябва да се приеме за достатъчен. 25.346. В някои случаи приложимостта на изходната суровина може да бъде определена по-добре преди употребата й на базата на приложимостта при реакции в малки мащаби (полупромишлени), а не единствено на базата на аналитични тестове. Производство 25.347. Производството на активни вещества за клинични изпитвания трябва да бъде документирано в лабораторни дневници, партидна документация или по други подходящи начини. Тези документи трябва да включват информация за производствените материали, оборудването, процесите и научните наблюдения. 25.348. Очакваните добиви могат да бъдат по-променливи и по-малко определени от очакваните добиви при комерсиалните процеси. Не се очакват проучвания на измененията в добива. Валидиране 25.349. Валидирането на процес за производство на активни вещества за клинични изпитвания обикновено е неподходящо, когато е произведена само една партида активно вещество или когато промените в процеса по време на развитието на активното вещество не позволяват точното повторение на партидата. Комбинацията между контрол, калибриране и където е подходящо, квалификация на оборудването гарантира качеството на активните вещества по време на фазата на разработка. 25.350. Валидирането на процеса трябва да бъде проведено в съответствие с точки от 25.227 до 25.255 на това приложение, когато партидите са произведени с търговска цел, дори когато тези партиди са произведени на пилотни инсталации или такива с малък мащаб. Промени 25.351. По време на разработката се очакват промени, тъй като се придобиват познания и производството се оптимизира. Всяка промяна в производството, спецификациите или процедурите за анализ трябва да бъде документирана по съответен начин. Лабораторен контрол 25.352. В периода, в който е възможно аналитичните методи, използвани за оценка на партида активно вещество за клинични изпитвания, все още да не са валидирани, е необходимо те да бъдат научно издържани (обосновани). 25.353. Трябва да бъде налице система за запазване на резервни мостри от всяка партида. Тази система трябва да гарантира, че достатъчно количество от всяка резерва мостра е запазено за определен период от време след момента на одобряване, завършване или прекъсване на приложението. 25.354. Определяне на крайната дата от срока на годност и датата за повторен анализ, както е описано в точки от 25.220 до 25.223, се прилага за съществуващи активни вещества за клинични изпитвания. За нови активни вещества точки от 25.220 до 25.223 обикновено са неприложими за ранните етапи на клинични изпитвания. Документация 25.355. Трябва да бъде налице система, която да гарантира, че информацията, събрана по време на развитието и на производството на активни вещества за клинични изпитвания, е документирана и е на разположение. 25.356. Разработването и прилагането на аналитични методи, използвани за освобождаване на партиди активни вещества за клинични изпитвания, трябва да бъдат документирани по подходящ начин. 25.357. Трябва да бъде използвана система за съхранение на производствени и контролни записи и документация. Системата трябва да гарантира, че документацията се пази за подходящ период от време след одобряване, завършване или прекъсване на употребата. Определения 25.358. Критерий(и) за приемане - цифрови граници (лимити), области или други мерни единици за приемане на резултати от тестове. 25.359. Изходен материал за активна фармацевтична съставка/активно вещество - изходна суровина, междинен продукт или лекарствено вещество, които се използват за производство на активна фармацевтична съставка и които са включени като значителни структурни фрагменти в структурата й. Изходният материал за активно вещество може да бъде търговски артикул, материал, закупен от един или повече доставчици по договор или търговско споразумение, или произведен на място. Изходните материали за активно вещество обикновено са с определени химични свойства и структура. 25.360. Партиден номер - уникална комбинация от цифри, букви и/или символи, която идентифицира партидата и по която може да бъде проследена хронологията на производството и на дистрибуцията на съответната партида продукт. 25.361. Бионатоварване - нивото и типът (допустими или недопустими) на микроорганизмите, които могат да присъстват в изходната суровина, изходния материал за активно вещество, междинен продукт или активно вещество. Бионатоварването не трябва да се счита за онечистване, освен в случаите, когато е надвишено определеното допустимо ниво или когато са регистрирани определени нежелани организми. 25.362. Калибриране - да се докаже, че специалните прибори (уреди) или апарати дават резултати в рамките на определените граници в сравнение с референтни или проследяеми стандарти за определена област от измервания. 25.363. Компютризирани системи - система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и предоставянето на информация, която може да се използва както за докладване, така и за автоматичен контрол. 25.364. Замърсяване/контаминация - нежелано въвеждане на химично или микробиологично замърсяване или на чуждо вещество в изходната суровина, междинния продукт или активното вещество по време на производството, вземането на проби, опаковането или преопаковането, съхранението или транспортирането. 25.365. Производители по възлагателен договор - производител, извършващ определени етапи от производството, от името на първоначалния производител. 25.366. Критичен - описва производствен етап, условия на производство, изисквания към тестовете или други важни въпроси, които трябва да бъдат контролирани в рамките на предварително определени критерии, за да бъде осигурено съответствието на активното вещество със спецификациите. 25. 367. Кръстосано замърсяване - замърсяване на материал или продукт с друг материал или продукт. 25.368. Отклонение - отклонение от одобрена инструкция или утвърден стандарт. 25.369. Краен срок (крайна дата, дата на изтичане на срока на годност) - датата, посочена на контейнера/етикета на активното вещество, която определя периода, през който се очаква то да отговаря на утвърдената спецификация за срок на годност, при условие че се съхранява при определени условия, и след която не трябва да се използва. 25.370. Онечистване - всеки компонент, присъстващ в междинен продукт или активно вещество, който е нежелан. 25.371. Профил на онечистванията - описание на идентифицираните и неидентифицираните онечиствания, присъстващи в активното вещество. 25.372. “In-process” контрол - проверки, провеждани по време на производството, за да се мониторира и ако е необходимо, да се коригира процесът и/или да се осигури съответствието на междинния продукт или активното вещество със съответната спецификация. 25.373. Междинен продукт - материал, произведен по време на етапи от производството на активното вещество, който след това претърпява молекулярно изменение или се подлага на пречистване, преди да стане активно лекарствено вещество. Междинните продукти могат или не могат да бъдат изолирани. 25.374. Би трябвало - препоръка, която се очаква да бъде приложена, освен ако не е доказано, че е неприложима, или ако бъде заместена с алтернативна, осигуряваща еквивалентно ниво на осигуряване на качеството. 25.275. Материал - общ термин, използван за означаване на изходни суровини (изходни материали, реагенти, разтворители), помощни вещества, междинни продукти, активни вещества и опаковъчни и печатни материали. 25.376. Матерна луга - течността, която остава след процеса на кристализация или изолиране. Матерната луга може да съдържа нереагирали материали, междинни продукти, известно количество от активно вещество и/или онечиствания и може да бъде използвана за по-нататъшно производство. 25.377. Опаковъчен материал - всеки материал, използван за защита на междинен продукт или активно вещество по време на съхранението и транспорта му. 25.378. Процедура - документирано описание на операциите, свързани с производството на междинен продукт или активно вещество, които трябва да бъдат извършвани, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, и мерките, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно. 25.379. Помощни средства - материали, с изключение на разтворителите, използвани като помощни при производството на междинен продукт или активно вещество и неучастващи в химични или биологични реакции (филтърни помощни вещества, активен въглен). 25.380. Контрол на процес - вижте “in-process” контрол. 25.381. Производство - всички операции, включени в подготовката на активно вещество от приемането на материали до обработката и опаковането на активното вещество. 25.382. Квалификация - действия, извършвани с цел да се докаже и документира, че оборудването или аналитичните системи са внимателно инсталирани, работят коректно и реално водят до очакваните резултати. Квалификацията е част от валидирането, но отделните етапи на квалификация не образуват процеса валидиране. 25.383. Осигуряване на качеството - общ сбор от мерките, взети с цел да се осигури всички активни вещества да бъдат с качеството, необходимо за употребата, за която са предназначени, както и че са поддържани системи по качеството. 25.384. Качествен контрол - проверка и тестване за съответствие със спецификациите. 25.385. Карантина - статутът на материалите, отделени физически или по други ефективни начини, чакащи решение за по-нататъшно одобрение или отхвърляне. 25.386. Изходна суровина - общ термин, използван за изходни материали, реагенти и разтворители, предназначени за използване при производството на междинни продукти или активно вещество. 25.387. Референтен стандарт, първичен - субстанция, за която с помощта на голям брой аналитични тестове е потвърдено, че е автентична и би трябвало да е с висока степен на чистота. Този стандарт може да бъде получен: а) от официално признат източник; б) чрез независим синтез; в) от съществуващ производствен материал с висока степен на чистота, или г) чрез последващо пречистване на съществуващ производствен материал. 25.388. Референтен стандарт, вторичен - субстанция, използвана като референтен стандарт за рутинни лабораторни анализи, която е с установено качество и чистота, доказани при сравнение с първостепенен референтен стандарт. 25.389. Повторно използване на изходни материали и междинни продукти - влагане на междинен продукт или активно вещество, включително и неотговарящи на стандарти или спецификации, обратно в процеса и повтаряне на етапа на кристализация или на друг подходящ химичен или физичен етап (дестилация, филтриране, хроматография, смилане), който е част от утвърдения производствен процес. Продължаването на даден етап от процес, който съгласно резултатите от проведените тестове по линия на “in-process” контрола е непълен, се разглежда като част от нормален процес, а не като преработване. 25.390. Дата за повторен анализ - датата, на която материалът трябва да бъде анализиран отново, за да се гарантира, че все още е подходящ за употреба. 25.391. Преработка - подлагане на междинни продукти или активни вещества, които не отговарят на стандарти или спецификации, на един или повече производствени етапи, различни от тези, които са част от утвърдения производствен процес, с цел да бъде постигнато приемливо качество на междинния продукт или активното вещество (рекристализиране с различен разтворител). 25.392. Поставяне на подпис - записването на служителя, извършил дадено действие или даден преглед (проверка). Този запис може да бъде под формата на инициали, пълно ръкописно изписан подпис, персонален печат или автентичен и обезопасен електронен подпис. 25.393. Разтворител - неорганична или органична течност, използвана за изготвянето на разтвори или суспензии при производството на междинен продукт или активно вещество. 25.394. Спецификация - списък с тестове, указания (справки) към аналитични процедури и подходящи критерии за приемане (цифрови граници, области или други критерии), описани за всеки тест. Тя утвърждава набора от критерии, на които трябва да съответства материалът, за да бъде счетен за приемлив за предвидената употреба. 25.395. Съответствие със спецификация - съответствие със спецификация означава, че когато се тества по посочените аналитични процедури, материалът/продуктът ще отговори на изброените критерии за приемане. 25.396. Валидационен протокол - писмен план, поясняващ начина на извършване на валидирането и определящ критериите за приемане. Например протоколът за валидиране на производствен процес идентифицира използваното за процесите оборудване, критичните за процеса параметри/операционни области, характеристиките на продукта, вземането на проби (мостри) за проверка, дали всички данни са събрани, броя на валидационните етапи, както и определените при това допустими граници. 25.397. Добив, очакван - количеството материал или процентът от теоретичния добив, очакван на всяка фаза от производството, определен на базата на лабораторни данни, или такива, получени от провеждането на процеса в пилотен (полупромишлен) или производствен (промишлен) мащаб. 25.398. Добив, теоретичен - количеството, което би било произведено на всеки етап от производството, определено на базата на количеството материал, който трябва да бъде използван, при отсъствие на каквито и да е загуби и грешки при самото производство. XXVI. Сравнителни и музейни мостри Обхват 26.1. Този раздел дава указания за вземането и съхранението на сравнителни мостри от изходни материали, опаковъчни материали и готови лекарствени продукти или на музейни мостри от готови лекарствени продукти в тяхната крайна опаковка. 26.2. Специфичните изисквания към лекарствените продукти, предназначени за клинични изпитвания, са посочени в раздел ХХ. 26.3. Този раздел дава указания за вземането на музейни мостри за паралелно внесени/разпространени лекарствени продукти. Общи положения 26.4. Мостри се съхраняват за постигането на две цели: осигуряване на проби за аналитични изпитвания и осигуряване на мостри от готовия лекарствен продукт. Ето защо пробите могат да попаднат в следните две категории: а) сравнителни мостри: мостри от партиди изходни материали, опаковъчни материали или готови лекарствени продукти, съхранявани за извършване на анализ при възникване на такава необходимост по време на срока на годност на съответните партиди; сравнителни мостри от критичните междинни етапи (за които се изискват аналитични изпитвания и освобождаване) или междинни продукти, които се транспортират за анализ извън обекта на производство, трябва да бъдат съхранявани, ако стабилността им позволява това; б) музейни мостри: мостри от партиди готови лекарствени продукти в тяхната крайна опаковка; те се съхраняват с цел установяване на идентичността на съдържанието на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка, опаковането, етикетирането, листовката, партидния номер и срока на годност, ако това е необходимо по време на срока на годност на съответната партида; по изключение тези изисквания могат да бъдат изпълнени без съхранение на мостри, например в случаите, в които малки количества от дадена партида са опаковани за различни пазари/страни или при производството на много скъпи лекарствени продукти. 26.5. За готови лекарствени продукти обикновено сравнителните и музейните мостри се съхраняват индивидуално като готови лекарствени продукти в крайна опаковка. В такива случаи сравнителните и музейните мостри могат да бъдат взаимно заменяеми. 26.6. Необходимо е производителят, вносителят или обектът за освобождаване на партидите да съхраняват сравнителни и/или музейни мостри от всяка партида готов лекарствен продукт, като производителят трябва да съхранява сравнителни мостри от всяка партида изходни материали (с изключение на използваните в производствения процес разтворители, газове или вода) и/или междинните продукти. Във всеки обект, в който се извършва опаковане, трябва да се съхраняват сравнителни мостри от всяка партида първични и печатни опаковъчни материали. Може да се вземе решение печатните материали да са част от сравнителната или музейната мостра на готовия лекарствен продукт. 26.7. Сравнителните и/или музейните мостри служат за документиране на партидата от готовия лекарствен продукт или изходните материали и могат да бъдат изпитани в случай на сигнал, свързан със: качеството на лекарствената форма; съответствието с разрешението за употреба; процедурата по етикетирането/опаковането или доклада за странични действия. 26.8. За проследяемостта на мострите трябва да бъде изготвяна документация, която да е на разположение на компетентните органи при проверка. Срок на съхранение 26.9. Сравнителните и музейните мостри от всяка партида готов лекарствен продукт трябва да бъдат съхранявани най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата. Сравнителната мостра трябва да е в своята първична опаковка или в друга опаковка от същия материал като първичната опаковка, с която лекарственият продукт е пуснат на пазара. 26.10. Мостри от изходни материали (с изключение на използваните в производствения процес разтворители, газове или вода) трябва да бъдат съхранявани най-малко две години след освобождаването на лекарствения продукт, освен ако законодателството на страната на производство не изисква по-дълъг период. Този период може да бъде съкратен, ако периодът на стабилност на материала, посочен в съответната спецификация, е по-кратък. Опаковъчните материали трябва да бъдат съхранявани по време на срока на годност на съответния готов лекарствен продукт. Количество на сравнителните и музейните мостри 26.11.Сравнителните мостри трябва да бъдат достатъчни по количество за извършване на най-малко два пълни анализа на партидата в съответствие с разрешението за употреба, оценено и одобрено от съответните компетентни органи. Когато е необходимо, при всеки от анализите трябва да се използват неотворени опаковки. Всяко изключение от това изискване трябва да бъде обосновано и одобрено от съответния компетентен орган. 26.12. Сравнителните мостри трябва да бъдат представителни за партидата от изходни материали, междинни или готови лекарствени продукти, от която са взети. За контрол на важните етапи на даден процес (като начало и край) могат да бъдат взети и други мостри. В случаите, в които дадена партида е опакована по време на две или повече отделни дейности, трябва да се вземе най-малко по една мостра от всяка от тези дейности по опаковане. Всяко изключение от това изискване трябва да бъде обосновано и одобрено от съответния компетентен орган. 26.13. Всички необходими материали за целите на анализите и оборудването трябва да са на разположение или да е налице готовност да бъдат осигурени за извършване на всички изпитвания, посочени в спецификацията, до една година след изтичане на срока на годност на последната произведена партида. Условия на съхранение 26.14. Съхранението на сравнителни мостри от готови лекарствени продукти и активни вещества трябва да се извършва в съответствие с актуалната версия на Ръководството за осигуряване на условия за съхранение на лекарствени продукти и активни вещества. 26.15. Условията на съхранение трябва да бъдат в съответствие с разрешението за употреба (съхранение при ниски температури при необходимост). Писмени споразумения 26.16. В случай че притежателят на разрешението за употреба не е едно и също физическо или юридическо лице с обекта(ите) за освобождаване на партиди в рамките на ЕИЗ, отговорността за вземане и съхранение на сравнителни/музейни мостри трябва да е определена с писмено споразумение между двете страни съгласно раздел VII. Това важи също и за случаите, в които някоя от производствените дейности или освобождаването на партиди се извършват в обект, различен от този, който е отговорен за пускане на партидата на пазара в ЕИЗ. Условията в отделните обекти, в които се вземат и съхраняват сравнителни и музейни мостри, трябва да бъдат определени в писмено споразумение. 26.17. Квалифицираното лице, което сертифицира партидите за продажба, трябва да осигури достъп по всяко време до всички сравнителни и музейни мостри. При необходимост условията на достъп трябва да бъдат определени в писмено споразумение. 26.18. В случаите, в които производството на крайния продукт се извършва в повече от един обект, е особено важно да са налице писмени споразумения за извършването на контрол на вземането на сравнителни и музейни мостри, както и за мястото на извършване на тази дейност. Сравнителни мостри Основни положения 26.19. Сравнителните мостри са предназначени за целите на анализа и затова трябва да бъдат леснодостъпни за лаборатория, разполагаща с валидирани методики. За изходните материали, използвани за производството на лекарствени продукти в ЕИЗ, това трябва да е обектът на производство на готовия лекарствен продукт. За готови лекарствени продукти, произведени в ЕИЗ, това трябва да е обектът на производство. Готови лекарствени продукти, произвеждани в страни извън ЕИЗ 26.20. В случай че е налице действащо споразумение за взаимно признаване, сравнителните мостри могат да бъдат вземани и съхранявани в обекта на производство. Това следва да бъде отразено в писмено споразумение (както е посочено по-горе в точки 26.16 - 26.18) между вносителя/обекта за освобождаване на партидите и производителя, разположен в страна извън ЕИЗ. 26.21. В случай че не е налице действащо споразумение за взаимно признаване, сравнителни мостри от лекарствени продукти трябва да се вземат и съхраняват от производител, разположен в ЕИЗ, който е получил съответното разрешение. Мострите трябва да бъдат вземани в съответствие с писмено споразумение между всички заинтересовани страни. Мострите трябва да се съхраняват в обекта, в който е извършено изпитването при внос. 26.22. Сравнителни мостри от изходни и опаковъчни материали трябва да бъдат съхранявани в обекта, в който са използвани за производството на лекарствения продукт. Музейни мостри Основни положения 26.23. Музейните мостри трябва да са представителни за партиди готов лекарствен продукт, както се разпространяват в ЕИЗ, и може да е необходимо да бъдат изпитани за потвърждаване на нетехническите подробности за съответствие с разрешението за употреба или законодателството на ЕС. Ето защо във всички случаи музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в ЕИЗ - в обекта, в който квалифицираното лице е сертифицирало крайния лекарствен продукт. 26.24. В съответствие с предходната точка при наличие на действащо споразумение за взаимно признаване и ако сравнителните мостри се съхраняват от производителя, разположен в страна извън ЕИЗ, отделни музейни мостри трябва да се съхраняват в ЕИЗ. 26.25. Музейните мостри трябва да се съхраняват в помещенията на производителите, за да се осигури бърз достъп на компетентните органи до тях. 26.26. В случаите, в които в повече от един обект в ЕИЗ се извършва производство, внос, опаковане, качествен контрол, освобождаване на партиди съгласно спецификациите на конкретния продукт, отговорността за вземане и съхранение на музейни мостри трябва да бъде определена в писмени споразумения между заинтересованите страни. Сравнителни и музейни мостри за лекарствени продукти, подлежащи на паралелен внос/паралелно разпространение 26.27. В случаите, в които вторичната опаковка не се отваря, е необходимо само опаковъчният материал да бъде съхраняван, тъй като не е налице опасност или съществува малка опасност от смесване на лекарствените продукти. 26.28.В случаите, в които вторичната опаковка се отваря, например за смяна на кутията или листовката, трябва да бъде взета една музейна мостра, съдържаща лекарствения продукт, за всяка дейност по опаковането, тъй като съществува опасност от смесване на продукта по време на опаковането. Важно е да са налице условия за бързо установяване кой носи отговорност в случай на смесване (самият производител или паралелен вносител), тъй като това може да повлияе върху изтеглянето на продукта. Сравнителни и музейни мостри в случай на прекратяване на дейността на производител 26.29. В случаите, в които даден производител спира дейността си и разрешението за производство се прекратява, отнема или анулира, е възможно много от партидите лекарствени продукти с неизтекъл срок на годност, произведени от този производител, да останат на пазара. За да останат на пазара тези партиди, техният производител трябва да предприеме мерки за предоставяне на сравнителните и музейните мостри (както и съответната документация за ДПП) на обект за съхранение, който е получил съответното разрешение. Производителят трябва да докаже на компетентните органи, че условията на съхранение отговарят на изискванията и че при необходимост пробите са на разположение за анализ. 26.30. Ако производителят не е в състояние да предприеме необходимите мерки, друг производител може да бъде упълномощен за това. Притежателят на разрешението за употреба е отговорен за това упълномощаване и за предоставянето на необходимата информация на компетентните органи. Освен това във връзка с целесъобразността на предложените условия за съхранение на сравнителни и музейни мостри притежателят на разрешението за употреба трябва да се консултира с компетентния орган на всяка страна членка, на чийто пазар са пуснати партиди лекарствени продукти (които са с неизтекъл срок на годност). 26.31. Тези изисквания са в сила и в случай на спиране на производство извън ЕИЗ. В тези случаи вносителят е отговорен за осигуряване на необходимите условия и за консултиране с компетентните органи. XXVII. Управление на риска за качеството Въведение 27.1. Този раздел осигурява препоръки, базирани на системен подход към управление на риска за качеството, улеснявайки съответствието с добрата производствена практика и други изисквания за качество. Този раздел включва принципи и възможности, свързани с процесите, методите и пособията, които могат да бъдат използвани при прилагане на формален подход за управление на риска. Обхват 27.2. Този раздел предлага принципи и примери за методи за управлението на риска за качеството, които могат да се приложат към различни аспекти на фармацевтичното качество. Тези аспекти включват развитие, производство, дистрибуция, инспекция и преглед на процесите през жизнения цикъл на лекарствените вещества, продукти, биологичните и биотехнологичните продукти (включително употребата на изходни материали, солвенти, помощни вещества, опаковъчни материали и етикети). Принципи на управлението на риска за качеството 27.3. Оценката на риска за качеството трябва да се базира на научни познания и с акцент защитата на пациента. 27.4. Степента на усилия, ред и документиране на управлението на риска за качеството трябва да е пропорционална на риска. Основни процеси при управлението на риска за качеството. 27.5. Управлението на риска за качеството е системен процес за оценка, контрол, съобщаване и преглед на риска за качеството на лекарствения продукт по време на жизнения му цикъл. 27.6. Дейностите по управление на риска за качеството се предприемат от вътрешнодисциплинарна комисия. Когато се формират екипите, те включват експерти от подходящи области (отдел по качество, отдел за търговско развитие, инженерни специалисти, регулаторно звено, производствени звена, специалисти по продажбите, юристи, статистици и клиницисти) в допълнение към специалисти с познания в управлението на риска за качеството. 27.7. Лицето, което взема решения, трябва да: а) поема отговорност за координация на управлението на риска за качеството в рамките на различните отдели на организацията; б) осигурява, че процесът по управлението на риска за качеството е дефиниран, разгърнат, ревизиран и основан на адекватни източници. 27.8. Управлението на риска за качеството трябва да включва системни процеси, създадени да координират, улесняват и подобряват научнообосновани решения по отношение на риска. Възможните стъпки за иницииране и планиране на процес за управлението на риска за качеството могат да включват: а) формулиране на проблема и въпросите за риска, включително и предпоставките за потенциалния риск; б) събиране на информация и данни за потенциалната вреда, риск или влиянието върху човешкото здраве с оценка на риска; в) идентификация на ръководителя и необходимите средства; г) определяне на срокове и подходящо ниво за вземане на решения за оценка на риска. 27.9. Оценката на риска се състои от идентифициране на вредния фактор и неговия анализ. Оценката на риска започва с добре формулирано описание на проблема и въпросите за риска. Ако въпросът за риска е правилно формулиран, следва да се избере подходящ метод за управлението му. 27.10. Формулирани са три помощни въпроса за улесняване на дефиниране на риска: 27.10.1. Какво може да се случи? 27.10.2. Каква е вероятността да се случи? 27.10.3. Какви ще са последствията, ако се случи? 27.11. Идентификацията на риска е системната употреба на информация за идентифициране на вредните фактори, свързано с формулирания въпрос за риска или описание на проблема. Информацията може да включва исторически данни, теоретичен анализ, информирани мнения и предложения от фармацевтичната индустрия. 27.12. Идентификацията на риска кореспондира с въпроса “Какво може да се случи?”, включвайки оценка на възможните последствия. Това осигурява основа за по-нататъшни стъпки в процеса на управлението на риска за качеството. 27.13. Анализ на риска е пресмятане на риска, свързан с идентифицираните вредни фактори. Това е качествен или количествен процес на пресмятане вероятността от поява и степента на вредите. При някои методи за управление на риска възможността за определяне на вредния фактор оказва влияние на преценката на риска. 27.14. Оценката на риска сравнява идентифицирания и анализиран риск спрямо предварително зададени критерии за риск. Вземат се предвид с еднаква сила отговорите и на трите въпроса, посочени в точка 27.10. 27.15. При извършване на ефективна оценка на риска яснотата на данните е от значение, тъй като определят качеството на резултата. Разкриването на източниците на риск увеличава сигурността в резултата и/или спомага за идентифициране на границите. Несигурността се дължи на комбинация от непълни данни за процеса и неговата очаквана и неочаквана променливост. Типични източници за несигурност включват пропуски във фармацевтичните познания и в разбирането на процесите, източници на вредни фактори, възможни грешки в процеса, източници на променливост и възможността за определяне на проблема. 27.16. Изходът от оценка на риска е или количествена оценка на риска, или качествено описание на степента на риск. Когато рискът е изразен количествено, се използва цифрово изражение на вероятността. Алтернативно рискът може да се изрази с използване на количествени определители, като “висок”, “среден”, “нисък”, което трябва да се дефинира, колкото се може по-детайлно. 27.17. Резултатът от оценка на риска е или количествено оценяване на риска, или качествено описание на обхвата на риска. При количественото определяне на риска се използва числено изразяване на вероятността. Алтернативно рискът може да бъде изразен с качествени степени, такива като “високо”, “средно” и “ниско”, които трябва да се дефинират достатъчно подробно. Понякога “резултатът за риска” се използва за по-нататъшно определяне на степени при степенуване на риска. При количествената оценка на риска оценяването на риска осигурява вероятността от специфично последствие, дадено като набор от риск-генериращи обстоятелства. По такъв начин количествената оценка на риска е полезна за едно специфично последствие в даден момент. Алтернативно някои методи за определяне на риска използват сравнителна мярка за риска, за да комбинират нивата на тежест и вероятността в цялостна оценка на относителния риск. Междинните стъпки в процеса на оценяване могат понякога да използват количествено измерване на риска. 27.18. Контролът на риска включва вземане на решения, взети за редуциране и/или приемане на риска. Целта на контрола на риска е да редуцира риска до приемливо ниво. Степента на положените усилия за контрола трябва да е пропорционална на значимостта на риска. Лицата, вземащи решения, трябва да използват различни методи, включително анализ “полза-разход”, за постигане оптимално ниво за контрол на риска. 27.19. Контролът на риска може да се фокусира върху следните въпроси: 27.19.1. Рискът над приемливото ниво ли е? 27.19.2. Какво може да се направи за намаляване или елиминиране на риска? 27.19.3. Какъв е подходящият баланс между полза, риск и ресурс? 27.19.4. Въвеждат ли се нови рискове като резултат от идентифицираните контролирани рискове? 27.20. Намаляването на риска се фокусира върху смекчаването или избягването на риска, когато той надхвърля определеното приемливо ниво. Намаляването на риска може да включва действия, предприети за смекчаване на тежестта и вероятността на вредите. Процеси, които подобряват определянето на вредния фактор и съответния риск за качеството, могат да се използват като част от стратегията по контрол на риска. Въвеждането на мерки за намаляване на риска може да представи нови рискове в системата или увеличаване на значимостта на вече съществуващи рискове. Подходящо е да се ревизира оценката на риска за идентификация и определяне на възможните промени в риска след въвеждане на процеси за намаляването му. 27.21. Приемане на риска е решението за допускане на риска. Може да е формално решение за прием на остатъчен риск или може да е пасивно решение, в което остатъчният риск не е дефиниран. За някои типове вредни фактори и най-висококачествените практики по управление на риска могат да не елиминират риска изцяло. При тези обстоятелства може да се съгласува приемането на подходящата стратегия за управление на риска за качеството и рискът е сведен до приемливо ниво. Това приемливо ниво зависи от много параметри и трябва да се решава на база “всеки случай за себе си”. 27.22. Съобщаването за риска е обмен на информация и управление на риска между вземащите решение и останалите. Страните могат да комуникират на всеки етап от процеса. Резултатът от процеса на управление на риска за качеството трябва да е подходящо съобщен и документиран. Комуникациите могат да включват следните заинтересовани страни: регулаторни органи, индустрия, пациенти и др. Включената информация може да е свързана с вида, съществуването, вероятността, тежестта, допустимостта, контрола, третирането, разпознаваемостта или други аспекти на риска. Комуникацията между фармацевтичната индустрия и регулаторните власти по отношение вземането на решения при управление на риска за качеството могат да се извършват чрез съществуващите канали, дефинирани в наредбите и ръководствата. 27.23. Управлението на риска трябва да е неделима част от процеса по управление на качеството. Трябва да се въведе механизъм за преглед и мониторинг на събитията. 27.24. Резултатът от процеса по управление на риска трябва да подлежи на преглед, като се вземат предвид опитът и нововъведенията. След като веднъж процес за управление на риска за качеството е иницииран, той продължава да се използва за събития, които могат да повлияят на първоначалното решение при управление на риска за качеството, независимо дали тези събития са планирани, или непланирани. Честотата на всеки преглед трябва да е определена спрямо нивото на риск. Прегледът на риска може да включва преоценка на решенията за допустимост на риска. 27.25. Управлението на риск за качеството поддържа научни и практически подходи за вземането на решения. Включва документирани, прозрачни, възпроизводими методи за завършване на стъпките в процеса на управление на риска за качеството, базирани на съвременно познание за оценка на вероятността, тежестта и разпознаваемостта на риска. 27.26. Рискът за качеството се оценява и ръководи по неформални начини (емпирично, с вътрешни процедури), базиран например на компилация от наблюдения, тенденции и друга информация. Този подход продължава да осигурява полезна информация, която се използва при обработка на оплаквания и сигнали, дефекти в качеството, отклонение и разпределение на средствата. 27.27. Индустрията и регулаторните власти могат да оценят и ръководят риска с използване на разпознати методи за управление на риска, някои от които са посочени по-долу в този раздел, включително и стандартни оперативни процедури. 27.28. Методите за управлението на риска за качеството и поддържащите статистически методи могат да се използват в комбинация. Комбинираната употреба осигурява гъвкавост, която може да улесни прилагането на принципите на управлението на риска за качеството. Интегриране на управление на риска за качеството във фармацевтичната индустрия и регулаторните дейности 27.29. Управлението на риска за качеството е процес, който поддържа научнообосновани и практически решения, когато са интегрирани в системите по качество. Подходящото използване на управление на риска за качеството не предотвратява задължението на индустрията да отговаря на регулаторните изисквания. Ефективното управление на риска за качеството улеснява вземането на по-добри и информирани решения, подсигурява на регулаторните органи по-голяма увереност за работа с потенциалния риск и може да повлияе на нивото и размаха на директния регулаторен надзор. Управление на риска за качеството оптимизира използването на средствата от всички заинтересовани страни. 27.30. Обучението на персонала и във фармацевтичната индустрия, и в регулаторните власти в управление на риска за качеството осигурява по-добро разбиране на процесите по вземане на решение и дава сигурност в изхода при управлението на риска. 27.31. Управлението на риска за качеството трябва да се интегрира в съществуващите операции и да се документира подходящо. Точки 27.52 и 27.53 посочват потенциалните области на приложение на управлението на риска за качеството. Основни методи за улесняване на управлението на риска 27.32. Управлението на основния риск се улеснява с помощта на: а) диаграми; б) чек-листи; в) схема на последователността на процеса; г) причинно-следствени диаграми. 27.33. Анализът на видовете откази и последиците от тях осигурява оценка на потенциалния отказ за процеси и нейния възможен ефект върху изхода и представянето на продукта. След като веднъж са утвърдени моделите за отказ, намаляването на риска може да се използва за елиминиране, задържане, редуциране или контрол на потенциални откази. Анализът на видовете откази и последиците от тях се основава на продукта и разбирането на процесите. Този анализ методично разбива анализа на сложни процеси на по-малки управляеми стъпки. Това е метод за сумиране на важни модели за отказ, факторите за тези откази и възможните ефекти от тях. 27.34. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да се използва за създаване на приоритети в риска и за мониториране на ефективността на дейностите по контрола на риска. 27.35. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да се приложи за оборудване и мощности и да се използва за анализ на производствена операция и нейния ефект върху продукт или процес. Анализът на видовете откази и последиците от тях идентифицира елементите/операциите в рамките на системата, които я правят уязвима. Резултатът от анализа на видовете откази и последиците от тях може да се използва като основа за проектиране или по-нататъшен анализ или управление на ресурсите. 27.36. Анализът на видовете откази и последиците от тях може да бъде развит с включване на изследване на степента на сериозност на последствията, вероятността от тяхната поява, разпознаваемостта им, при което се формира анализ на вида и последствията от критичните откази. С цел да бъде извършен подобен анализ, спецификациите на продукта или процеса трябва да бъдат утвърдени. Анализът на вида и последствията от критичните откази може да идентифицира етапите, на които допълнителни превантивни мерки могат да бъдат предприети за минимизиране на риска. 27.37. Прилагането на анализа на вида и последствията от критичните откази във фармацевтичната индустрия трябва да бъде най-вече за откази и риск, свързани предимно с производствените процеси. Резултатът от анализа на вида и последствията от критичните откази е сравнителен резултат за всеки модел на отказ, което се използва за класиране на моделите на сравнителна база. 27.38. Анализът на дървото на грешките е подход, който допуска грешка на функционалността на продукт или процес. Той може да оцени една грешка в системата (субсистема), но не може да комбинира множество причини на грешката при идентификация на причинно-следствената връзка. Резултатите се представят образно под форма на дърво или модел за възможна грешка. На всяко ниво от дървото комбинациите се описват с логически оператори (“и”, “или” и др.). 27.39. Анализът на дървото на грешките може да се използва за определяне на пътя до корена на грешката. Използва се за разследване на жалби или отклонения с цел пълното разбиране на причината и да осигури, че предприетите промени изцяло ще разрешат проблема, без да създават други проблеми. Това е ефективен метод за оценка колко на брой фактори влияят на даден проблем. Резултатът от анализа на дървото на грешките включва визуална репрезентация на моделите за грешки. Полезен е едновременно и за оценка на риска, и за създаване на програми за мониторинг. 27.40. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки е систематизиран, активен и превантивен метод за осигуряване качество, сигурност, безопасност на продукта. Това е структуриран подход, включващ прилагане на технически, научни принципи за анализ, оценка, превенция, контрол на риска или странични последствия на вредните фактори, дължащи се на дизайн, развитие, производство, употреба на продукта. 27.41. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки се състои от следните етапи: а) провеждане на анализ на вредния фактор за определяне на превантивни мерки за всеки етап от процеса; б) определяне на критични контролни точки; в) дефиниране на критични граници; г) утвърждаване на система за мониторинг на критичните точки; д) предприемане на корективни мерки, след като мониторингът показва, че критичните точки са извън контрол; е) утвърждаване на система за доказване, че анализът на опасностите и контрол на критичните точки работи ефективно; ж) утвърждаване на система за документиране. 27.42. Анализът на опасностите и контрол на критичните точки може да се използва за идентифициране и управление на риска, свързан с физични, химични, биологични вредни фактори (включително микробиологично замърсяване). Той е полезен, когато разбирането на продукта или процеса е достатъчно детайлно за по-лесна идентификция на критичните точки. Резултатът от този анализ е информация, улесняваща мониторинга на критичните точки не само по време на производствения процес, но и в другите фази от жизнения цикъл на продукта. 27.43. Анализът на опасността и работоспособността е основан на теория, допускаща, че рисковите събития са причинени от отклонения в дизайна или операциите. Анализът на опасността и работоспособността представлява систематизиран технически подход за идентифициране на вредните фактори с използване на т.нар. “водещи думи” (например “не”; “повече”; “друго освен”; “част от” и др.) и се прилагат за съответни параметри (замърсяване, температура), спомагайки за идентифициране на потенциални отклонения от обичайната употреба или дизайн. При този метод се включва екип от експерти, обхващащи дизайна на процеса или продукта и неговото приложение. 27.44. Анализът на опасността и работоспособността се прилага при производствени процеси, включително при възлагателно производство, както и доставчици, оборудване, мощности за активни вещества или лекарствени продукти, които са отдалечени във веригата от доставчици и производители. 27.45. Предварителен анализ на вредните фактори е метод, който е основан на прилагане на предшестващия опит или познания за идентификация на бъдещи вредни фактори, ситуации и събития, които могат да предизвикат вредни влияния. Този вид анализ спомага да се пресметне вероятността от появата вредни фактори при дадена дейност, мощности, продукти, система. 27.46. Този вид анализ се състои от: а) идентификация на възможностите да възникне рисковото събитие; б) качествена оценка на обхвата на възможните вреди върху здравето; в) сравнително класиране на вредния фактор с използване на комбинация от степента на сериозност и вероятността от появата му; г) идентификация на възможни оздравителни мерки. 27.47. Предварителният анализ на вредните фактори може да се използва за продукт, процес, дизайн на мощности. Вредният фактор, установен по този метод, впоследствие се оценява с други методи на управлението на риска. 27.48. Класиране и филтриране на риска е метод за сравнение и оценка. Класирането на риска за сложни системи изисква оценка на много разнообразни количествени и качествени фактори. Този метод включва разбиване на основния “въпрос на риска” на много компоненти за определяне на фактора за риска. Тези фактори се комбинират в единична сравнителна риск-таблица, която може да се използва за класиране на риска. За класифициране на риска могат да се използват “филтри” като граница за резултата от риска. 27.49. Класиране и филтриране на риска се използва за определяне на приоритетни за инспекция от страна на регулаторните власти или индустрията производствени обекти. Полезен е и при ситуации, в които е трудно да се дефинират и сравняват рисковите фактори и не може да се използва единичен метод. Полезен е и при комплексната количествена и качествена оценка на риска в рамките на една организационна структура. 27.50. Помощните статистически методи поддържат и улесняват управлението на риска за качеството. Помощните статистически методи подобряват ефективната обработка и определяне на значимостта на данните, както и улесняват вземането на решения. 27.51. Принципните статистически методи, използвани във фармацевтичната индустрия, са: а) контролни диаграми: - за контрол на допустимостта (ISO 7966); - със средноаритметично и предупредително определени граници (ISO 7873); - кумулативни диаграми (ISO 7871); - “Shewhart” (ISO 8258); - индикатор “премерена пълзяща средна”; б) дизайн на експериментите; в) хистограми; г) диаграми на Парето; е) анализ на възможностите на процеса. Потенциални области на приложение на управлението на риска за качеството 27.52. Изложеното в следващата точка е предназначено да идентифицира потенциалните области на приложение на принципите на управлението на риска за качеството от страна на индустрията и регулаторните власти. Подборът на специални методи за управление на риска зависи от специфични факти и обстоятелства. 27.53. Потенциалните области на приложение на управлението на риска за качеството са в сферата на: а) интегрирана система по управление на качеството; б) регулаторните операции; в) фармацевтичното развитие; г) производствените мощности, оборудване и пособия; д) управлението на материалите; е) производството; ж) качествения контрол и стабилността на лекарствените продукти; з) опаковането и етикетирането. Определения 27.54. Лице, вземащо решение - компетентно лице, упълномощено да взема подходящи решения при управление на риска за качеството в съответните срокове. 27.55. Разпознаваемост - способност за откриване и определяне на съществуване на възможен негативен фактор, източник на риск. 27.56. Вреда - вредно влияние върху здравето, включително това, което е резултат от влошено качество на продукта. 27.57. Опасност - потенциален източник на негативно влияние/вреда. 27.58. Жизнен цикъл на продукта - всички етапи на продукта от началното развитие през пускането на пазара до изтеглянето му от употреба. 27.59. Качество - степента на съответствие с изискванията на вложените в продукта, системата или процеса материали. 27.60. Управление на риска за качеството - систематизиран процес за оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на лекарствения продукт по време на жизнения му цикъл. 27.61. Система по качество - сума от всички аспекти на система, която въвежда политика по качество и осигурява, че изискванията по качеството са изпълнени. 27.62. Изисквания - подробни и безусловни нужди или очаквания на пациентите или техните представители (здравни специалисти, регулаторни власти, юристи). В този документ “изисквания” се отнася не само за статус, юридическа и регулаторна база, но също и за нужди и очаквания. 27.63. Риск - комбинация от вероятността от поява на вреда и тежестта на тази вреда. 27.64. Приемане на риска - решение за приемане на риска. 27.65. Анализ на риска - пресмятане на риска във връзка с идентифицирани вредни влияния. 27.66. Оценка на риска - систематичен процес на организиране на информацията, поддържаща решението, взето в рамките на процеса по управление на риска. Той се състои от идентификация на вредните фактори и пресмятане на риска. 27.66. Съобщаване за риск - обмяна на информация за риска и управление на риска между лицето, вземащо решение, и останалите участващи страни. 27.67. Контрол на риска - действия, въвеждащи решенията по управление на риска. 27.68. Преценяване на риска - сравнение на пресметнатия риск към зададените критерии на риска, използвайки количествени и качествени скали за определяне значимостта на риска. 27.69. Идентификация на риска - систематизирана употреба на информацията за идентифициране на потенциални източници на вредни влияния, съотнесено към дефинирания въпрос за риска или описанието на проблема. 27.70. Управление на риска - систематизирано прилагане на политиката за управление на качеството, процедурите и практиките към оценка, контрол, комуникация и преглед на риска. 27.71. Намаляване на риска - действия за снижаване на вероятността от поява на негативен фактор, както и за снижаване на сериозността му. 27.72. Преглед на риска - преглед или мониторинг на резултата от процеса по управление на риска, отчитайки (ако е подходящо) новите познания и опит в областта на риска. 27.73. Степен на тежест - мярка за възможните последствия от вредния фактор. 27.74. Заинтересована страна - всеки индивид, група или организация, която може да повлияе или да бъде повлияна от риска. Лицето, вземащо решение, може да е такъв участник. Първичните участници са пациентът, здравният работник, регулаторните органи, индустрията. 27.75. Тенденция - статистически термин, свързан с посоката или скоростта на промяната в дадена променлива величина. 6773 Забележка на редакцията: виж този материал в PDF-а на броя