Към съдържанието
Правото

Наредба № 17 от 19 април 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти

ДВ, бр. 55 от 2001 г. Отменен Непроверен

Текстът е разпознат (OCR) от сканиран брой на „Държавен вестник“ и може да съдържа грешки при разпознаването.

Част от измененията чакат преглед от редактор. Ползвайте текста с внимание.

Докладвай грешка

Раздел 1. Общи положения

Чл. 1

С тази наредба се определят изискванията към данните, които съдържа документацията, която се представя за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, произведен в страната или в чужбина, включително промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти, радионуклидни генератори, китове и радионуклидни прекурсори.

Чл. 2

Документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, промяна и подновяване на разрешение за употреба се представя на български, английски или руски език.

Чл. 2а

Представените в досието данни относно производството на лекарствените продукти, подадени за разрешаване за употреба, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изисканията на Наредба № 12 от 2001 г. за утвърждаване на Добрата производствена практика на лекарства (ДВ, бр. 47 от 2001 г.).

Чл. 2б

(1) Представените в досието на лекарствения продукт фармакологично-токсикологични проучвания трябва да са проведени съгласно Добрата лабораторна практика.

(2) Представените в досието на лекарствения продукт клинични проучвания трябва да са проведени съгласно Добрата клинична практика.

Раздел 2. Данни, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти

Чл. 3

(1) За разрешаване за употреба на оригинални лекарствени продукти производителят или упълномощен от него представител представят в Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинични данни съгласно приложение № 5.

(3) Когато заявлението за разрешаване за употреба се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 3 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (ЗЛАХМ), химико-фармацевтични данни не се изискват.

(4) Когато заявлението за разрешаване за употреба се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 1 или 2 ЗЛАХМ, във фармакологично-токсикологичната или клиничната част на досието се представят данни, доказващи съответната промяна.

Чл. 4

(1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по централизирана процедура, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.1;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинични данни съгласно приложение № 5.

(3) За разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2-dup) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.3.

(3-dup) За хомеопатични лекарствени продукти, които са предназначени за друг начин на употреба, освен перорален и локален, притежават определени терапевтични показания или съдържат по-ниско разреждане от 1/10 000 от хомеопатичния източник (повече от 1/100 от минималната доза на лекарствено вещество, използвано в алопатната терапия), се представя документация, необходима за разрешаване за употреба на лекарствени продукти.

3. съдържание на фармакологично-токсикологичната и клиничната част на документацията.

Чл. 4а

(1) За разрешаване за употреба на оригинален лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз по процедурата за взаимно признаване, заявителят представя в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.5;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинични данни съгласно приложение № 5.

(3) В случаите на съществено подобен лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз по процедурата за взаимно признаване, освен документите по ал. 1 и ал. 2, т. 1 и 2 заявителят представя и данни, показващи бионаличности и/или биоеквивалентност с оригиналния лекарствен продукт съгласно приложение № 6.

Чл. 5

(1) Не се изисква представянето на фармакологично-токсикологични и клинични данни в случаите, посочени в чл. 18, ал. 3, т. 1 ЗЛАХМ. В тези случаи се представят:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. писмено съгласие на притежателя на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, от което е видно, че той е дал съгласието си данните от фармакологично-токсикологичните и клинични изпитвания да се използват при оценката на документацията на съществено подобния лекарствен продукт;

3. административни данни съгласно приложение № 2;

4. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1.

(2) Не се изисква представянето на фармакологично-токсикологични и клинични данни в случаите, посочени в чл. 18, ал. 3, т. 3 ЗЛАХМ. В тези случаи се представят:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

4. данни, показващи бионаличност и/или биоеквивалентност с оригиналния лекарствен продукт съгласно приложение № 6.

Чл. 5а

(1) Когато за разрешение за употреба кандидатства лекарствен продукт по чл. 18, ал. 3, т. 2 ЗЛАХМ, с влизащи в състава лекарствени(о) вещества(о), утвърдени в медицинската практика, с призната ефективност и приемливо ниво на безопасност, заявителят представя в ИАЛ:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

4. фармакологично-токсикологични данни и клинична информация по литературни данни.

(2) В случай на лекарствен продукт със смесено досие заявителят подава в ИАЛ:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1;

4. предклинични данни като комбинация на доклади от проведени собствени ограничени предклинични изпитвания и от литературна справка;

5. клинични данни като комбинация на доклади от проведени собствени ограничени клинични изпитвания и от литературна справка.

Чл. 6

За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура се представят:

1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1;

2. административни данни съгласно приложение № 2;

3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.

Чл. 7

(1) За разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.2;

3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4 – за лекарствени вещества, за които няма научни публикации, които касаят фармакологично-токсикологични данни;

4. обобщени и актуализирани библиографски данни относно клиничното приложение на лекарственото вещество;

5. за нова комбинация от познати лекарствени вещества се представя и оценка на предимствата на предлаганата комбинация по отношение на съотношението риск/полза.

(3) За растителни лекарствени продукти с показания в различна терапевтична област, както и за ново лекарствено вещество се представят клинични данни съгласно приложение № 5.

Чл. 8

(1) За разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.1.

(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:

1. административни данни съгласно приложение № 2.2;

2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.3.

(3) За хомеопатични лекарствени продукти, които са предназначени за друг начин на употреба, освен перорален и локален, притежават определени терапевтични показания или съдържат по-ниско разреждане от 1/10 000 от хомеопатичния източник (повече от 1/100 от минималната доза на лекарствено вещество, използвано в алопатната терапия), се представя документация, необходима за разрешаване за употреба на лекарствени продукти.

Чл. 9

(1) Промените в разрешението за употреба на лекарствен продукт могат да бъдат промени тип IA, IБ и промени тип II.

(2) Промянатип IA или IБ е промяна, посочена в приложение № 2.3, която отговаря на посочените в приложението условия.

(3) Промяна тип II е всяка промяна, която е различна от промените по ал. 2.

(4) За промени на разрешение за употреба тип IA, IБ или тип II заявителите представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласноприложение № 1.2,административни данни съгласно приложение № 2.3 и свързаната с промяната документация.

(5) Спешните мерки за безопасност, предприети от притежателя на разрешението за употреба или изисквани от регулаторните органи, се следват от промяна тип II на разрешението за употреба съгласно приложение № 2.3.

(6) За промяна на разрешение за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по централизирана процедура,освен документите по ал. 4 или 5 заявителите представят в ИАЛ решение на Европейската Комисия и Оценъчен доклад нa комитета за лекарствени продукти в хуманната медицина за съответната промяна и/или уведомление за промени в разрешението за употреба, когато се касае за малки промени.

(7) За промяна на разрешение за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по процедура по взаимно признаване, освен документите по ал. 4 или 5заявителят представя и оценъчен доклад за промяната от референтната страна и/или уведомление за промяна в разрешението за употреба при процедурата по взаимно признаване, когато се касае за малки промени.

(8) Директорът на ИАЛ дава указания във връзка с изготвянето на документацията по предходните алинеи.

Чл. 10

(1) За подновяване на разрешение за употреба по чл. 31, ал. 1 ЗЛАХМ лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.3, административни данни съгласно приложение № 2.4, периодичен доклад за безопасност, изготвен по реда на Наредба № 26 от 2005 г. за изискванията към данните относно наблюдаваните нежелани лекарствени реакции, условията и реда, както и честотата на подаване на информация за проследяване и оценка на безопасността на лекарствените продукти, както и допълнителна информация при необходимост.

(2) За подновяване на разрешение за употреба на лекарствени продукти по чл. 6, 7 и 8, с изключение на тези по чл. 7, ал. 3 и чл. 8, ал. 3, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.3 и административни данни съгласно приложение № 2.4, т. I А, I В I и I В II.

Чл. 11

(отменен)

(1) След разрешаването за употреба лицата по чл. 3, ал. 1 се задължават да възложат събирането и оценяването на данни за наблюдаваните нежелани лекарствени реакции на медицински специалисти, които представят в ИАЛ, както следва:

1. сериозните нежелани реакции, наблюдавани в страната – в срок до 15 дни;

2. сериозните и неочаквани нежелани реакции, наблюдавани извън страната – в срок до 15 дни;

3. всички останали нежелани лекарствени реакции – в рамките на периодични доклади за безопасност по реда, определен от чл. 30а, ал. 1, т. 2 ЗЛАХМ във форма съгласно приложение № 7.

(2) При поискване от ИАЛ лицата по чл. 3, ал. 1 представят допълнителна информация, включително информация за продажбите, необходима за оценката на ползата и риска при употребата на лекарствения продукт.

(1) Разрешение за употреба на радионуклидни генератори, китове, радионуклидни прекурсори и промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти се издава по реда на тази наредба.

(2) Изисквания към досието на лекарствените продукти по ал. 1 са посочени в приложение № 7.

Чл. 11

Допълнителна разпоредба

§ 1

По смисъла на наредбата:

1. „Централизирана процедура“ е процедура, при която се издава разрешение за употреба на лекарствен продукт на единния пазар на Европейския съюз въз основа на заявление, подадено в Европейската агенция за оценка на лекарствените продукти и експертна оценка, одобрена от Комитета за лекарствени продукти за хуманната медицина.

2. „Лекарствени продукти по утвърдена рецептура“ са лекарствени продукти на основата на наложили се в медицинската практика често повтарящи се рецептурни състави, исторически доказали безопасността и ефективността си, които не се приготвят от аптеки, а от производител на лекарствени продукти, получил разрешение за производство по реда на глава втора от ЗЛАХМ.

3. Растителни лекарствени продуктиса лекарствени продукти, съдържащи като лекарствени вещества предимно растителни вещества или растителни препарати.

4. “Растителни вещества” са основно растения или части от растения, водорасли, гъби, лишеи, които са цели, начупени или нарязани, и се използват в необработено състояние, обикновено в изсушен вид, но понякога и пресни. Някои ексудати, които не са били подложени на специфична обработка, също се отнасят към растителните вещества. Растителните вещества трябва да са с точно определено ботаническо научно наименование на растенията, от които произхождат, съгласно биноминалната система (род, вид, вариетет и автор).

5. „Растителни препарати“ са нарязани или прахообразни лечебни растения, екстракти, тинктури, тлъсти или етерични масла, сокове, преработени смоли или гуми, получени от лечебни растения и препарати чрез процеси на фракциониране, пречистване или концентриране.

6. „Ново лекарствено вещество“ е лекарствено вещество, което не се съдържа в нито един разрешен за употреба лекарствен продукт в България.

7. „Спешни мерки за безопасност“ са временни промени в лекарствената информация, предприети от притежателя на разрешението за употреба за ограничаване на показанията и/или дозировката на лекарствения продукт или за добавяне на противопоказания и/или предупреждения, поради наличие на нова информация, която има отношение към безопасната употреба на продукта.

8. „Неочаквана нежелана реакция“ е нежелана лекарствена реакция, която липсва или се различава по характер, тежест и изход от посочените реакции в одобрената за страната кратка характеристика на продукта.

9. „Терапевтична еквивалентност“ е налице, когато лекарствените продукти съдържат едно и също лекарствено вещество (вещества) и притежават една и съща клинична ефективност и безвредност.

10. „Биологична еквивалентност (биоеквивалентност)“ е налице, когато лекарствените продукти са в една и съща лекарствена форма, при която не се установяват значими разлики в степента и скоростта на резорбция при прилагане на лекарственото вещество в еквимоларни дози при еднакви условия.

11. “Процедура по взаимно признаване” е процедура, при която разрешението за употреба се издава на базата на представена в ИАЛ документация от заявителя, въз основа на която е издадено разрешение за употреба в две или повече страни - членки на Европейския съюз, като участващите по процедурата страни членки, указани от заявителя, са одобрили досие, идентично с това на референтната по процедурата страна - членка на ЕС.

12. “Смесено досие” е досие за разрешаване за употреба, в което предклиничните и клиничните данни се състоят от комбинация от проведени собствени ограничени предклинични и/или клинични изпитвания и от литературна справка.

13. “Бионаличност” означава скоростта и степента, с които лекарственото вещество или терапевтично активната му част се абсорбират от лекарствената форма и са налични на мястото на действие. Когато лекарственото вещество е предназначено да упражни системен терапевтичен ефект, бионаличност означава скоростта и степента, с които лекарственото вещество или терапевтично активната му част се освобождава от лекарствената форма и преминава в общата циркулация.

14. “Радионуклидна чистота” е отношението, изразено в проценти, на радиоактивността на съответния радионуклид спрямо общата радиоактивност на радиоактивния лекарствен продукт. Съответните радионуклидни примеси, заедно с техните граници, се описват в спецификацията на продукта.

15. “Радиохимична чистота” е отношението, изразено в проценти, на радиоактивността на съответния радионуклид, който присъства в радиоактивния лекарствен продукт в посочената химична форма, спрямо общата радиоактивност на този радионуклид, присъстващ в крайния радиоактивен лекарствен продукт. Съответните радиохимични примеси, заедно с техните граници, се описват в спецификацията на продукта.

16. “Изотопен носител” е стабилен изотоп на съответния елемент, който присъства или е прибавен към радиоактивния лекарствен продукт в същата химична форма като тази на радионуклида.

17. “Специфична радиоактивност” е радиоактивността на радионуклида за единица маса на елемента или на съответната химична форма.

18. “Обща радиоактивност” е радиоактивността на радионуклида, изразена за единица (флакон, капсула, ампула, генератор и др.).

Заключителна разпоредба

§ 2

Тази наредба се издава на основание чл. 18, ал. 2 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина. Министър: И. Семерджиев

Приложение 1 Приложение № 1 към чл. 3, ал. 1, чл. 4,

Приложение № 1 към чл. 3, ал. 1, чл. 4, ал. 1, чл. 4а, ал. 1, чл. 5, ал. 1, т. 1 и ал. 2, т. 1, чл. 5а, ал. 1, т. 1 и ал. 2, т. 1, чл. 6, т. 1, чл. 7, ал. 1 РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО Вх. № ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА ЗАЯВЛЕНИЕ за разрешаване за употреба на лекарствен продукт Търговско име на лекарствения продукт, последвано от количеството на лекарственото вещество в дозова единица, в %, за даден обем или маса: Международно непатентно наименование (INN) на лекарственото/ите вещество/а: Лекарствена форма и количество на лекарственото вещество за дозова единица, в %, за даден обем или маса: Показания: АТС код: Път на въвеждане: Вид на опаковката Първична опаковка: Вторична опаковка: Количество в една опаковка: Срок на годност: Срок на годност: Срок на годност: (след отваряне на (след разтваряне, опаковката) суспендиране и разреждане) Условия на съхранение: Условия на съхранение след отваряне на опаковката: Режим на отпускане:  По лекарско предписание Без лекарско предписание За лекарствени продукти, отпускани само по лекарско предписание:  еднократно отпускане  многократно отпускане  специално предписание  ограничено предписание Състав на лекарствения продукт Наименование Количество Стандарт (за дозова единица, (фирмен или в %, за даден обем фармакопеен) или маса) Лекарствено/и вещество/а: Помощни вещества: Дата на първо разрешение за употреба - за оригинален продукт (рождена дата на продукта): Заявител (= бъдещият притежател на разрешението за употреба, отбелязан върху опаковката): Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Производител/и на лекарствения продукт и място на производство (конкретизиране на етапа от производствения процес, в който посоченият производител участва) Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Описание на етапа от производствения процес: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Описание на етапа от производствения процес: Други места на производство: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Производител на лекарствения продукт, отговорен за освобождаване на партидите Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Производител/и на лекарственото/ите вещество/а:  собствено производство  закупено от: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Е-mail: Списък на материалите от животински и/или човешки произход, които се съдържат или са използвани в процеса на производство на лекарствения продукт: няма такива  наименование функция* от видове от други от човешки TSE сертификат за животни, видове произход съответствие на Евр. ЛВ ПВ Р възприемчиви животни фармакопея (посочва към TSE** се № на сертификата) 1.        2.        3.        4.        * ЛВ = лекарствено вещество, ПВ = помощно вещество (вкл. изходни материали, използвани при производството на активното вещество или на помощно вещество), Р = реагент/хранителна среда (вкл. такива, използвани при производството на първични и работни клетъчни банки). ** Съгласно определението, дадено в раздел 2 на монография 5.2.8 на Европейската фармакопея.  Копие от TSE сертификат за съответствие на Европейската фармакопея. Издаден ли е друг сертификат за съответствие на Европейската фармакопея за лекарствено вещество(а)  не  да В случай, че е издаден такъв сертификат: - наименование на веществото: - име на производителя: - номер на сертификата: - дата на последната актуализация:  Копие от сертификат за съответствие на Европейската фармакопея Упълномощено от заявителя лице за контакт: Име: Адрес: Телефон: Факс: E-mail: Упълномощено от заявителя лице за контакт при установени дефекти и блокиране на продукта: (ако е различно от горното) Име: Адрес: Телефон: Факс: E-mail: Упълномощено от заявителя лице за контакт при установени проблеми с безопасността: (ако е различно от горното) Име: Адрес: Телефон: Факс: E-mail: Вид процедура:  Национална:  Централизирана  оригинален лекарствен продукт  продукти, утвърдени в медицинската практика  Взаимно признаване  съществено подобен лекарствен продукт Молбата се отнася за:  Ново лекарствено вещество за България  Нова лекарствена форма  Нова комбинация от познати лекарствени вещества  Ново количество на лекарствено вещество  Ново показание в различна терапевтична област за дозова единица за разрешен лекарствен продукт  Нов път на въвеждане  Съществено подобен лекарствен продукт Вид на лекарствения продукт:  Лекарствен продукт, съдържащ химично  Промишлено произведен радиоактивен лекарствено вещество лекарствен продукт  Биологичен продукт  Растителен лекарствен продукт  Радионуклиден генератор  Биотехнологичен продукт  Кит  Високотехнологичен продукт  Радионуклиден прекурсор  Друго Извършени плащания: За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ: Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ: платежен документ платежен документ №/дата №/дата Представена документация: Допълнителна документация за централизирана процедура:  Документ за извършени плащания  Решение на Европейската комисия (сертифи-  Разрешение за производство, издадено по кат от ЕМЕА), включително всички приложения: реда на глава втора ЗЛАХМ  Приложение I  Сертификат за лекарствен продукт съгласно  Приложение II чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ  Приложение III  Сертификати за съответствие с изискванията  Оценъчен доклад на СHМР на Евр. фармакопея (при наличие)  Декларация за идентичност на досието с  Писмо за достъп до мастер-файла на лекар- последното досие в ЕС ственото вещество (DMF/ESMF)  Декларация, че всички промени в ЕМЕА  Кратка характеристика на продукта ще бъдат подадени в ИАЛ  Предложение за листовка  Декларация за уведомление на ИАЛ при  Макет на опаковките изтегляне на ЛП/прекратяване на употребата  Експертни доклади: в ЕС  за химико-фармацевтичните данни  Копие от декларация пред ЕМЕА за подаване  за фармако-токсикологичните данни на заявление в страните на Центр. и Изт. Европа  за клиничните данни  Копие от декларация със съгласие на  Химико-фармацевтични данни притежателя на РУ в ЕС за предоставяне  Фармако-токсикологични данни от ЕМЕА на информация на ИАЛ (по литературни данни при продукти, утвърдени в медицинската практика) Допълнителна документация за процедура  Клинични данни по взаимно признаване: (по литературни данни при продукти,  Оценъчен доклад на референтната страна утвърдени в медицинската практика)  Декларация за идентичност на досието с  Мостри последното досие в ЕС  Стандартни вещества  Декларация, че всички промени в ЕС ще  Писмено уведомление за действащ патент бъдат подадени в ИАЛ в България  Декларация за уведомление на ИАЛ при из-  Писмено уведомление за изтекъл срок на тегляне на ЛП/прекратяване на употребата в ЕС изключителност на данните  Копие от декларация пред рег. орган на  Данни за еквивалентност референтната страна за подаване на заявление  биоеквивалентност в България  терапевтична еквивалентност  Копие от декларация със съгласие на прите- сравнителен тест на разтваряне in vitro жателя на РУ в ЕС за предоставяне от референ- тната страна на информация на ИАЛ  Декларация, че представената КХП е превод на последната одобрена в ЕС  История на процедурата в ЕС  Обобщен списък на въпросите на заинтересу- ваните страни с отговорите  Списък на наложените задължения и степента на изпълнението им Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация и че всички съществуващи данни по отношение на здравните рискове са представени в химико-фармацевтичната, фармако-токсикологичната и клиничната част от досието на лекарствения продукт. Дата: Подпис на упълномощеното лице: Печат: ИНФОРМАЦИЯ за разрешаването в други държави КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА на (Търговско наименование на лекарствения продукт) I. Разрешение за употреба в други страни Страна Дата на разрешението Търговско наименование II. В процедура на разрешаване в други страни Страна Дата на подаване III. Oтказ на разрешението за употреба Страна Дата Мотиви IV. Изтегляне на лекарствения продукт (от заявителя) Страна Дата Търговско наименование Мотиви V. Прекратяване на употребата на лекарствения продукт (от регулаторния орган) Страна Дата Търговско наименование Мотиви

Приложение 2 Приложение № 2 към чл. 3, ал. 2, т. 1, чл. 5,

Приложение № 2 към чл. 3, ал. 2, т. 1, чл. 5, ал. 1, т. 3 и ал. 2, т. 2, чл. 5а, ал. 1, т. 2 и ал. 2, т. 2, чл. 6, т. 2, чл. 7, ал. 2, т. 1, чл. 8а, ал. 4, т. 1 Административни данни I A Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ. За продуктите по чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ копие от издадено разрешение по реда на Наредба № 27, когато е приложимо. 2. Заявление за разрешаване за употреба. 3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство. 4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, включително валиден сертификат за Добра производствена практика и дата на последната инспекция. 4а. Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (при наличие). 5. За произвеждани в чужбина лекарствени продукти - информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите. 6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България. 7. В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият съществено подобен, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че продуктът не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл. 7а. Всички съществено подобни продукти, които кандидатстват за разрешение за употреба, представят данни за биоеквивалентност с оригиналния продукт, с изключение на случаите, определени в приложение № 6. 8. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 9. Макет на опаковките съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия (в 4 екземпляра). 10. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. I B I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 4 екземпляра, съдържаща следните данни: 1. Търговско име на лекарствения продукт, последвано от количеството на лекарственото вещество в дозова единица, в %, за дадена обем или маса. 2. Количествен и качествен състав. 3. Лекарствена форма. 4. Клинични данни. 4.1. Показания. 4.2. Дозировка и начин на приложение за възрастни и когато е необходимо, за деца. 4.3. Противопоказания. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба. 4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействия. 4.6. Бременност и кърмене. 4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини. 4.8. Нежелани лекарствени реакции. 4.9. Предозиране (симптоми, спешни мерки, антидоти). 5. Фармакологични данни. 5.1. Фармакодинамични свойства. 5.2. Фармакокинетични свойства. 5.3. Предклинични данни за безопасност. 6. Фармацевтични данни. 6.1. Списък на помощните вещества. 6.2. Физико-химични несъвместимости. 6.3. Срок на годност, когато е необходимо след разреждане, разтваряне, суспендиране на лекарствения продукт или след първо отваряне на първичната опаковка. 6.4. Специални условия на съхранение. 6.5. Данни за опаковката. 6.6. Специфични предпазни мерки при изхвърляне на използван лекарствен продукт или отпадъчни материали от него, когато е приложимо. 7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба. 8. Регистрационен № в регистъра по чл. 28 ЗЛАХМ. 9. Дата на първо разрешаване за употреба или подновяване на разрешението за употреба на лекарствения продукт. 10. Дата на актуализация на текста. 11. За радиоактивни лекарствени продукти пълно описание на вътрешната радиационна дозиметрия. 12. За радиоактивни лекарствени продукти допълнителни пълни инструкции за екстемпорално приготвяне и качествен контрол и когато е приложимо, максималното време на съхранение, през което съответните междинни продукти - елуати или готови за употреба радиоактивни лекарствени продукти, съответстват на спецификациите си. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език. I B II Предложение за листовка съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовката на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (4 копия) на български език. I C Експертни доклади I C 1 Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация I C 2 Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклиничната) документация I C 3 Експертен доклад за клиничната документация

Приложение 3 Приложение № 3 към чл. 3, ал. 2, т. 2, чл. 4,

ал. 2, т. 2, чл. 5, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, съдържащи химични лекарствени вещества При разрешаването за употреба на лекарствените продукти трябва да се спазват принципите за добра практика при тяхното производство. Това се отнася и за други производства на лекарствени продукти, включително и тези, предназначени за клинични изследвания. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат когато е необходимо (напр. от официална лаборатория). Трябва да бъде доказана валидността на всяка методика и да бъдат представени данните от нейното валидиране. За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо и да се обоснове. ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт Имена на съставките Количества (за дозова единица и/или в проценти) Функции Стандарти (фармакопейни и/или фирмени) Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, количество в една опаковка) 3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията (напр. за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми). Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои от съставките. Представяне на данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина). 2. Производствени процеси (включително контроля в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). 3. Валидиране на процесите (особено на тези, при които се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт; с експериментални данни трябва да се докаже, че производственият процес, използваните материали с посоченото качество и оборудването са подходящи за постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на вирусни заболявания. 1. Лекарствени вещества 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея 1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси – поотделно и общо); – други изпитвания; – количествено определяне и/или охарактеризиране. 1.2. Научни данни 1.2.1. Номенклатура – международно непатентно име (INN); – химическо име; – лабораторен код. 1.2.2. Описание – физично състояние; – структурна и молекулна формули; – относителна молекулна маса; – хиралност. 1.2.3. Производство – име и адрес на производителя; – начин на синтез или производство (включително схема на последователността на процесите); – описание на процесите (включително контрол в процеса на производството); – катализатори (включително разтворители, реактиви, спомагателни материали); – етапи на крайното пречистване; – за лекарствени вещества от животински произход – представяне на доказателства, че производството име в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии 1.2.4. Качествен контрол по време на производството – на изходните материали; – на междинните продукти (ако има такива). 1.2.5. Химично разработване – доказателства за химичната структура (по начина на синтез, по основните междинни продукти, чрез елементен анализ, ултравиолетова, инфрачервена, магнитно-резонансна, мас спектрометрия и др.); – възможна изомерия; – физико-химични характеристики (разтворимост, физични свойства, полиморфизъм, рКа и рН стойности, други); – охарактеризиране на първичните стандартни вещества; – валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и стандартните вещества (например работните стандарти). 1.2.6. Примеси – потенциални примеси, произтичащи от начина на синтеза; – потенциални примеси, които могат да се получат при производството и пречистването (разпадни продукти); – аналитични методики за изпитване с граници на откриване. 1.2.7. Анализ на партиди – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначение, включително за предклинични и клинични проучвания); – резултати от изпитванията; – резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества. 2. Помощни вещества За помощни вещества от животински произход – представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопея 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси – поотделно и общо); – други изпитвания; – количествено определяне и/или охарактеризиране. 2.2. Научни данни (когато са необходими такива данни, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С. 1.2.) 3. Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания – вид на материала и конструкция на опаковката; – спецификация за качеството и методики за изпитване. 3.2. Научни данни – изследвания при разработването на опаковъчния материал (обосноваване на избора); – анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ (АКО ИМА ТАКИВА) Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството – Част II B ) ЧАСТ II E: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му след производството – общи характеристики и специфични изисквания 1.2. Методи за контрол 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография: – изпитвания за идентичност; – количествено определяне на лекарствените вещества; – изпитвания за чистота; – фармацевтични изпитвания (напр. за разпадаемост, степен на разтваряне и др.). 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества – изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; – определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници). 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и сравнителните вещества (напр. работните стандартни вещества) 2.2. Анализ на партиди – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначение); – резултати от изпитванията; – резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества. ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества – изпитвани партиди; – обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение при изпитването); – аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти); – валидиране на всички методики за изпитване (включително граници за откриване на примеси); – резултати от изпитванията; – заключение. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт – спецификация за качеството в предлагания срок на годност; – изпитвани партиди с описание на опаковката; – методология на изпитването (при реални и други условия); – изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични характеристики, характеристика на опаковката по отношение взаимодействие с продукта); – методики за изпитване – описание и валидиране; – резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалното); – заключение, обосноваващо предложения срок на годност и условия за съхранение, включително и периода за използване на продукта след добавяне на разтворител и/или след първото отваряне на опаковката; – продължаващи изследвания за стабилност. ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията ЧАСТ II Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Да се даде информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при фармацевтичното разработване на продукта, при изследването на метаболизма, бионаличността и др. Приложение № 3.1 към чл. 3, ал. 2, т. 2, чл. 4, ал. 2, т. 2, чл. 5, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на биологични лекарствени продукти ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт Имена на съставките Количества (за дозова единица и/или в проценти) Предназначение Стандарти (фармакопейни и/или фирмени) Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества Адюванти Данните за количествения състав на имунологичен лекарствен продукт трябва да бъдат представени като маса, като международни единици, като единици биологична активност или като съдържание на специфичен белтък, както е подходящо за продукта. Когато е възможно, се представя биологичната активност, отнесена към единица маса. При алергенни продукти количествата се посочват в единици биологична активност, с изключение на добре характеризираните, за които концентрацията може да бъде посочена като маса в единица обем. 2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, вкл. качествен състав, начин на затваряне, количество в една опаковка) 3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, състава, съставките и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои съставки. Данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. Изпитванията, извършени по време на фармацевтичното разработване, трябва да са описани подробно. ЧАСТ II B: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина) 2. Производствени процеси (включително контрол в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). Когато процесът на производство е такъв, че лекарственото вещество не се изолира, трябва да се даде определение на „лекарствено вещество/вещества“ и „краен продукт“ и в тази част (II B) да бъде представено подробно само производството на крайния продукт (готовата лекарствена форма). 3. Валидиране на процесите Особено необходимо е, когато се използва нестандартен начин на производство и на етапите на процеса, които са критични за качеството на крайния продукт. Трябва да се представят данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество. ЧАСТ II C: ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ Като изходни материали се разглеждат всички вещества, използвани при производството, вкл. всички съставки на лекарствения продукт, опаковката (ако е необходимо) и изходни материали като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (вкл. кръв) от човешки или животински произход и биотехнологични клетъчни конструкции. Произходът на изходните материали трябва да е описан и документиран. Описанието на изходните материали трябва да обхваща начина на производство, пречистване и инактивиране, както и валидирането им и контрола в процеса на производство, чрез който се осигуряват качеството, безопасността и постоянството на качеството на крайния продукт. Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на заболявания. При производство на продукти, получени от човешка плазма, трябва да се представят определените сборни плазми, което позволява проследяване на произхода и резултатите от контролните изследвания на дарителите и дарената кръв/плазма. Производството на ваксини трябва да се основава на система от посевни серии/клетъчни банки, освен ако това не е възможно. Трябва да бъде представен пълен списък на използваните материали, свързани с риск от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии съгласно определението, дадено в съответната монография на Европейската фармакопея и документация за мерките за предотвратяване на предаването на такива причинители заедно с оценка на безопасността (пълни данни се представят в раздел II V). При всяка промяна на източника или начина на производство на такъв изходен материал се представя нова документация относно свързания с промяната риск. За подновяване на разрешението за употреба се представят актуализирани данни в това отношение. 1. Лекарствени вещества 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания – определение на производствена партида; – описание и характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота (вкл. граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси – поотделно и общо, примеси, произлизащи от клетката-продуцент и от производствения процес, микроорганизми и пирогени и/или ендотоксини); – други изпитвания; – количествено определяне и/или активност (вкл. специфична активност) с граници и граници на доверителния интервал. Когато фармакопейната монография не е достатъчна за осигуряване на качеството на изходните вещества, ИАЛ може да изиска от производителя подходяща спецификация. 1.2. Номенклатура – международно непатентно име (INN), фармакопейно име с посочване на фармакопеята, общоприето име или химическо описание, национално одобрено име, друго име и/или лабораторен код, номер на производствения щам. 1.3. Генетично разработване 1.3.1. Изходни материали – използван ген: име, произход, изолиране, строеж, последователност и обосноваване на избора; – описание на изходните щам или клетъчна линия: име, произход, история, характеристики за идентифициране, потенциални микробни и/или вирусни замърсители. 1.3.2. Създаване на щама-продуцент или клетъчната линия-продуцент: вектор за експресия, начин на въвеждането му в производствения щам/линия, данни за въвеждането и клонирането. 1.3.3. Описание, характеристика и биологични свойства на щама-продуцент (или клетъчната линия-продуцент). 1.3.4. Генетична стабилност при съхранение на клетъчната банка и по време на производството, вкл. стабилност до и над нормалния брой удвоявания на популацията или брой поколения, който ще се използва при производството. 1.4. Система на клетъчната банка/посевни серии (първична и работни) – начин на производство, големина, условия на съхранение, рутинни изпитвания и контрол в процеса на производство, начин на производство за всички бъдещи работни клетъчни банки/посевни серии заедно с контролните изпитвания и критерии за приемане. 1.5. Документация за плазмата (Plasma master file) при продукти, получени от човешка плазма. Съдържанието на тази документация трябва да се актуализира един път годишно – система за осигуряване на качеството при събиране на кръв/плазма; – центрове по трансфузионна хематология или плазмаферезни центрове; – критерии за подбор/изключване на дарители на кръв/плазма; – контролни изследвания на дарената кръв/плазма и сборна плазма; – процедури за проследване на плазмата; – данни от епидемиологични проучвания за инфекциите, предавани по кръвен път; – сакове за кръвовземане и съхранение на дарените единици кръв/плазма; – съхранение и транспорт на плазмата; – съответствие с монографии на Европейска фармакопея и други фармакопеи. 1.6. Производство 1.6.1. Култивиране и получаване на сбор – име и адрес/и на производителя и местата на производство; – определение на партида (вкл. данни за големина и смесване); – схематично представяне на процеса с данни за брой субкултури, брой удвоявания на популацията, клетъчна концентрация, обеми, продължителност и температура на различните етапи на култивирането; – кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация); – състав, приготвяне, стерилизация, спецификации и съхранение на хранителните среди и други добавки; трябва да са посочени източниците на съставките; – съхранение на междинните сборове; – контрол в процеса на производство с критерии за приемане на всеки сбор; – начин на производство на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите). 1.6.2. Пречистване – име и адрес/и на производителя и местата на производство; – определение на партида (вкл. данни за големина и смесване); – схематично представяне на процеса с данни за обеми, рН и температура на всеки етап; – кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация); – състав, приготвяне, стерилизация и спецификации на реагентите, буферите, елуентите и други химикали; – условия на употреба на колоните, вкл. натоварване, добив, регенериране и съхранение, период на използване на всяка колона; – съхранение на междинните продукти (условия и продължителност); – контрол в процеса на производство, включващ профили на елуиране, граници и критерии за избор и приемане на необходимите фракции при всеки хроматографски етап; – критерии за преработване на всеки етап на пречистване; – начин на пречистване на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите). 1.7. Характеристика – физично състояние; – структурна формула (вкл. конформационни данни за макромолекули); – молекулна формула, относителна молекулна маса; – изоелектрична точка; – структурно доказване на лекарственото вещество/вещества (вкл. сравнение със стандартно вещество/препарат, ако съществува); – посттранслационни модификации; – биологични, имунологични и физико-химични характеристики; – изразяване на количеството и дефиниция на използваните единици. 1.8. Аналитично разработване – валидиране на методите, използвани по време на разработването; – валидиране и обосноваване на избора на рутинните изпитвания; – характеристика на стандартното вещество/препарата за сравнение. 1.9. Валидиране на процесите – валидиране на производствения процес и данни за постоянството на добива и за чистотата и качеството на лекарственото вещество/вещества; – където е необходимо, отстраняването на примесите в процеса на пречистване трябва да бъде доказано чрез опити за пречистване след добавяне на съответните примеси; ако част от изпитванията за примеси не е необходимо да се извършват на всяка партида, това трябва да е обосновано; – периодът на използване на колоните за пречистване трябва да е подкрепен с експериментални данни по отношение на профила на примесите; – подходящи данни за стабилност на междинните продукти, ако се предвижда съхранението им преди понататъшната обработка; – ако се допуска преработване – пълно валидиране на всеки предлаган етап. 1.10. Примеси – аналитични методики за изпитване с граници на откриване; – потенциални примеси, произлизащи от системата за експресия; – вещества с възможни структурни отклонения, възникващи на етап транскрипция, транслация или след транслацията; – потенциални примеси, произлизащи от производството и пречистването, вкл. добавки, вещества, които се отделят от колоните, и продукти, получени в резултат на разграждане или агрегация на лекарственото вещество/вещества; – постоянство в профила на примесите при партидите, предназначени за пазара, и тези, използвани при предклиничните и клиничните изпитвания. 1.11. Анализ на партиди – пълен списък на партидите, цитирани в досието, с големина, произход и употреба (вкл. използваните при предклиничните и клинични изпитвания); – резултати от изпитванията на достатъчен брой последователни партиди с предлаганата производствена големина (вкл. подробни данни за постоянството на партидите – добив, чистота); в случай, че има неотговарящи на изискванията партиди, трябва да бъдат представени и резултатите от техния анализ; за всяка партида трябва да се представят и конкретно получените резултати, напр. числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т. н.; – стандартни вещества и стандартни препарати (произход, описание и когато е необходимо – резултати от анализ). 2. Помощни вещества 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопея 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси – поотделно и общо) * физични * химически * биологични/имунологични – други изпитвания; – количествено определяне и/или охарактеризиране. 2.2. Научни данни (когато са необходими такива данни, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С. 1.2). 3. Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания – вид на материала и конструкция на опаковката; – спецификация за качеството (рутинни изпитвания) и методики за изпитване. 3.2. Научни данни – изследвания при разработването на опаковъчния материал; – анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството (Част II B) ЧАСТ II E: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му след производството – общи характеристики и специфични изисквания 1.2. Методи за контрол 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, включително тези, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография: – изпитвания за идентичност; – количествено определяне на лекарствените вещества; – изпитвания за чистота; – фармацевтични изпитвания (напр. за разпадаемост, степен на разтваряне и др.) 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества – изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; – определяне на антимикробни или химически консерванти/стабилизатори (със съответните граници). 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и сравнителните вещества (напр. работните стандартни вещества) 2.2. Анализ на партиди – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и предназначение на партидите); – резултати от изпитванията; – резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества и препарати (първични и други). ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и употреба); – обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение); – аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти); – валидиране на всички методики за изпитване (вкл. граници за откриване); – резултати от изпитванията; – заключение. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт – спецификация за качеството в предлагания срок на годност, вкл. граници за допустимото количество примеси, образувани при съхранение; – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина, опаковка, в която са съхранявани, употреба); – методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение); – изпитвани характеристики (физико-химични: pH, хроматографски, електрофоретични и др.; стерилност и/или антимикробна ефективност, биологични характеристики, взаимодействие на опаковката с продукта); – методики за изпитване – описание и валидиране; – резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разградни продукти, сравнено с първоначалното); трябва да се представят конкретно получените резултати, напр. числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т. н.; – заключение: срок на годност и условия за съхранение, период за използване на продукта след добавяне на разтворител/разредител и/или след първото отваряне на опаковката; стабилност и съвместимост с помощни изделия (системи за вливане, спринцовки и др.) за прилагане на продукта; – продължаващи изследвания за стабилност с подробен план за провеждането им. ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията ЧАСТ II H: ДАННИ ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ОКОЛНАТА СРЕДА ПРИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ИЛИ СЪСТАВЕНИ ОТ ГЕНЕТИЧНО ПРОМЕНЕНИ ОРГАНИЗМИ ЧАСТ II Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при изследването на метаболизма, бионаличността и др. ЧАСТ II V: ВИРУСОЛОГИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ Вирусната безопасност трябва да се документира за: – всички лекарствени вещества с човешки или животински произход (напр. кръвни продукти, екстракти от животински тъкани) или при чието производство се използват такива материали (напр. биотехнологични продукти от човешки или животински клетъчни култури, ваксини, имунологично пречистени продукти, използване на протеази в хода на пречистването); – всички помощни вещества от човешки или животински произход (напр. човешки серумен албумин). За всяко изпитване във връзка с вирусната безопасност в приложение към тази част на документацията се представя подробно описание на изпитването, даващо възможност за оценка на неговите ограничения (граница на откриване, специфичност и др.). За всяко изследване (изследване на клетъчни банки, изследване за валидиране и др.) се посочва датата и лабораторията, която го е извършила, подробните резултати се представят в приложение. 1. Кратко представяне на крайния продукт Състав, лекарствена форма, показания, път на въвеждане, дозировка и схема на приложение 2. Изходни материали и биологични реагенти, използвани при производството 2.1. Информация, необходима за оценка на микробиологичното качество на изходните материали (кръв, други биологични течности, тъкани, органи, клетъчни линии и т. н.), като се има предвид производствената система (екстракция от тъкан/течност, клетъчно култивиране, последвано от екстракция/пречистване и т. н.): – материали от човешки произход: произход на донорските материали, въпросници преди даряването, начин на взимане на материала, обем (или маса) на сборовете, условия на транспорт и съхранение преди използването; – животински материали: вид на животните, географски произход, възраст, здравна история, разплод, ветеринарен контрол, начин на взимане на материала, големина на органните сборове, условия на транспорт и съхранение; – производствен клетъчен клон: вид на клетъчната култура (първична, диплоидна, клетъчна линия), име на клетките, произход, данни за клетките (съхранение в колекция, патент и т. н.); – вирусен щам. 2.2. Използвани биологични реагенти – посочване на всички продукти с биологичен произход (освен изходните материали), използвани при производството (напр. фетален телешки серум за клетъчно култивиране, моноклонални антитела, използвани за пречистване, ензими, трансферин); – място на всеки продукт в производствената схема; – ако продуктът се купува – име на продукта, име на доставчика, каталожен номер на продукта и други данни. 2.3. Микробиологично качество на изходните материали и реагентите 2.3.1. Изходни материали – кръв, други биологични течности, тъкани или органи: вирусни маркери, за които се изследват, и изпитвания, които се провеждат на всяка отделна единица и/или на сборния материал; – производствен клетъчен клон: изпитвания, които се използват за откриване на ендогенни и странични вируси с посочване на кои клетъчни банки са проведени изпитванията; – вируси: щам, изпитвания и окачествяване на вирусния материал. 2.3.2. Биологични реагенти – подлага ли се материалът на инактивираща стъпка и/или микробиологичен контрол преди използването му; – пълно досие за вирусната безопасност на реагента, ако се произвежда специално за производителя на крайния продукт (напр. моноклонално антитело за имунологично пречистване). 3. Производствен процес 3.1. Схема на хода на производството с означения във връзка със способността/капацитета му за отстраняване/инактивиране на вируси, като напр.: – обем на реагентите и крайна концентрация; – крайна белтъчна концентрация; – продължителност на контакта с реагентите; – температура; – рН и крайна моларност на сместа. 3.2. Посочване на специфичните етапи за отстраняване/инактивиране на вируси: посочване на етапите в схемата (вж. 3.1), като се разграничават етапи, валидирани чрез целенасочена инокулация, и етапи, които не са валидирани, но биха могли да допринесат за отстраняване/инактивиране на вируси 4. Изследвания за валидиране на процеса 4.1. Валидиране на отстраняване/инактивиране на вируси (със сравнителни данни за разликите в обемите, използвани при валидирането и действителния производствен процес, и евентуално други разлики): – вируси, използвани за всеки валидиран етап: вид и щам на вируса; – начално и крайно вирусно натоварване, представено в числени стойности и точно описание на метода на определянето им, вкл. съхранение на пробите, серийни разреждания, брой повторения и т. н., начин на изчисляване; – фактор на редукция за всеки етап; – общ фактор на редукция; – статистическа обработка; – кинетика на инактивирането, ако е подходящо. 4.2. Валидиране на производствените съоръжения – процедури, допринасящи за почистване на оборудването, което се използва повторно и влиза в контакт с междинни продукти, потенциално замърсени с вируси (напр. обработка, регенериране и съхранение на хроматографски колони). Трябва да е доказана ефикасността на обработката за отстраняване или инактивиране на вируси. 5. Вирусологични контролни изпитвания в процеса на производството (и на крайния продукт) – същност и честота на изпитванията и утвърдените граници. 6. Лекарствена безопасност (наблюдение на вирусната безопасност) – организация на вирусологичното наблюдение от предложителя, предлагана продължителност и критерии, напр. сероконверсия; данни от клинични изпитвания. Ако данните са в друга част на досието, се посочва къде. 7. Експертен доклад – вирусологични рискове, свързани с продукта, като се имат предвид изходните материали и способността на производствения процес за отстраняване или инактивиране на вируси; – посочване и характеризиране на факторите и етапите, намаляващи риска (изходни материали, процеси и т. н.); – оценка на вирусните модели, използвани при изследванията за валидиране; – оценка на методите, използвани при валидирането, и спазване на изискванията на добрата лабораторна практика; – оценка на избора на предложените вирусологични изпитвания за рутинен контрол (рискове от фалшиво положителни/отрицателни резултати) и техния принос за общата безопасност на лекарствения продукт. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат при необходимост (напр. от официална лаборатория). Всички методики трябва да са валидирани и данните от валидирането да бъдат представени. За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо, и да се обоснове. Приложение № 3.2 към чл. 7, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти ЧАСТ II. А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт Имена на съставките Количества (за дозова единица и/или в проценти) Функция Стандарти (фармакопейни и/или фирмени) Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковката, вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне) 3. Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията, напр. in vitro изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми; посочване и обосноваване на излишъка от лекарственото вещество. ЧАСТ II. В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина) 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес). Ако като изходен материал се използва растителен препарат, описанието на процеса на производството и контрола му се дават в раздел II. С. 3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; представяне на експериментални данни, показващи, че производственият процес при използването на изходни материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II. С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ 1. Лекарствени вещества 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея За растителен препарат може да бъде изискана допълнителна спецификация съгласно т. 1.1.2. 1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота – замърсяване с микроорганизми и техните продукти, пестициди, дезинфектанти, токсични метали, радиоактивност и др.; – други изпитвания; – количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери. В случай на растителен препарат е необходимо да бъде представена монография за лечебното растение. 1.2. Научни данни 1.2.1. Номенклатура – научно име (на латински език) на растението; вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; количество или съотношение лечебно растение/растителен препарат; използвани разтворители за екстракция; други имена; лабораторен код. 1.2.2. Описание – физично състояние; – терапевтично активни съставки – структурна формула (включително структурни данни за макромолекули); относителна молекулна маса; хиралност; – други вещества. 1.2.3. Производство – произход на растението – географски район на източника; име и адрес на производителя; – начин на производство – описание на производствените процеси; използвани разтворители и реагенти, етапи на пречистване; – стандартизация. 1.2.4. Контрол по време на производството – на изходните материали; на междинните продукти 1.2.5. Разработване (за лекарствени вещества от растителен произход) 1.2.5.1. Лечебно растение – описание на растението – макроскопско; микроскопско; допълнителни изпитвания; – състав, аналитично проучване за съставките, физични характеристики; – изследвания за фалшифициране с примеси с известна токсичност; – аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите. 1.2.5.2. Растителен препарат – аналитичен химичен профил (качествен и количествен); – изпитвания за съставки с известна токсичност (напр. пиролизидинови алкалоиди, естрагол, туйон) и за примеси, с които се фалшифицира; – аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите. 1.2.6. Примеси – потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение; – потенциални примеси от получаване и пречистване, остатъчни разтворители; – методи за откриване на потенциално замърсяване на лекарственото вещество от растителен произход от микроорганизми и техни продукти, пестициди, токсични метали, дезинфектанти, радиоактивност и др.; – потенциални подмеси и примеси, с които се фалшифицира. 1.2.7. Анализ на партиди – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидата, вкл. партидите, използвани при предклинични и клинични изпитвания); – резултати от изпитванията; – резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества. 2. Помощни вещества За помощни вещества от животински произход – представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопеи 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопеи – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота, включващи граници за съдържание на идентифицирани и неидентифицирани примеси (поотделно и общо); – други изпитвания; – количествено определяне и/или охарактеризиране (където е необходимо). 2.2. Научни данни (където е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.С). 3. Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания – вид на материала и конструкция на опаковката; – спецификация за качеството и методики за изпитване. 3.2. Научни данни – изследвания при разработването на опаковъчния материал; – анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II.D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ (АКО ИМА ТАКИВА) Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти. ЧАСТ II.E: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му при производството – общи характеристики, специфични изисквания 1.2. Методи за контрол 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери. Тези методики (вкл. биологични и микробиологични, където е уместно) трябва подробно да са описани, заедно с другите изпитвания, които се изискват от съответната лекарствена форма обща фармакопейна монография – изпитвания за идентичност; – количествено определяне на лекарствените вещества; допълнително за лечебно растение и за растителен препарат – определяне на съдържанието на терапевтично активните съставки или на маркери; – изпитвания за чистота; – фармацевтични изпитвания (напр. степен на разтваряне). 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощните вещества – изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; – определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници); – други добавки 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на работните сравнителни вещества (напр. работните стандартни вещества) 2.2. Анализ на партиди – изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидите); – резултати от изпитванията; – резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества. ЧАСТ II.F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества – изпитвани партиди; – обща методология на изпитване (при реални и ускорени условия на съхранение при изпитването); – аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти/хроматографски профил); – валидиране на методиките за изпитване и граници за откриване на примеси, съпоставка с първоначалните резултати; – резултати от изпитванията; – заключение. Данни за стабилност на лекарствените вещества не се изискват, ако предложителят на регистрацията представи доказателства, че лекарственото вещество непосредствено след произвеждането му се влага в крайния продукт. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт – спецификации за качество в предлагания срок на годност; – изпитвани партиди с описание на опаковката; – методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение при изпитването); – изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта); – методики за изпитване – описание и валидиране; – резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалните стойности); – заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение (а когато е необходимо, и за периода на използване след прибавяне на разтворителни и/или след първото отваряне на опаковката); – продължаващи изследвания за стабилност. ЧАСТ II. G: БИОНАЛИЧНОСТ/БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията ЧАСТ II. Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Да се даде информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при фармацевтичното разработване на продукта, при изследването на метаболизма, бионаличността и др. Приложение № 3.3 към чл. 8, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти ЧАСТ II.A: СЪСТАВ 1. Състав на хомеопатичния лекарствен продукт Имена на съставките Степен на разреждане Количества (за дозова единица и/или в проценти) Стандарти (фармакопейни и/или фирмени) Хомеопатични източници Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковката; вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне). 3. Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания. 4. Фармацевтично разработване – обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията. ЧАСТ II.B: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина). 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес, включващо описание на метода на разреждане и потенциране). 3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II.C: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ 1. Хомеопатични източници 1.1. Изходни материали, използвани при приготвяне на хомеопатичните източници 1.1.1. Лекарствени вещества 1.1.1.A. Лекарствени вещества от растителен произход 1.1.1.A.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1.A.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея – посочване на фармакопейната монография. 1.1.1.A.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея – представяне на монография, включваща: – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота; – количествено определяне, включително граници за съдържание; – други изпитвания. 1.1.1.A.2. Научни данни 1.1.1.A.2.1. Номенклатура – научно име на растението (на латински език), вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; други имена 1.1.1.A.2.2. Описание – състояние на материала (пресен, изсушен); – данни за състава на растението, базирани на съвременни библиографски източници. 1.1.1.A.2.3. Производство – име и адрес на доставчика, източник; – естествено (природно) находище – култивирано или диворастящо; – място (географски район, област) и време на събиране на източника; – стадий на растеж по време на събиране; – процедури за обработка; – продължителност на съхранение, условия. 1.1.1.A.2.4. Разработване – макроскопско и микроскопско описание; – изпитвания за идентичност; – количествено определяне на основните съставки, включително граници за съдържание; – валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества. 1.1.1.A.2.5. Примеси – изпитвания за примеси, с които се фалшифицира, и за съставки с известна токсичност (алкалоиди); – потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение; – остатъци от използвани пестициди. 1.1.1.A.2.6. Анализ на партиди – изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди); – резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 1.1.1.B. Лекарствени вещества от животински произход 1.1.1.B.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1.B.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея – посочване на фармакопейната монография. 1.1.1.B.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея – представяне на монография, включваща: – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота; – количествено определяне, включително граници за съдържание; – други изпитвания. 1.1.1.B.2. Научни данни 1.1.1.B.2.1. Номенклатура – научно име на животното (на латински език), вид, семейство, род; тъкан(и), течност(и), част(и) от животното, които са използвани; други имена. 1.1.1.B.2.2. Описание – физическо и/или анатомично описание на материала от животински произход; – хистологично описание на материала, където е подходящо; – данни за състава на материала, базирани на съвременни библиографски източници. 1.1.1.B.2.3. Производство (произход, подбор и приготвяне на материала от животински произход) – име и адрес на доставчика на материала; – географски произход на животното; – възраст, здравно състояние на животното, условия на развъждане и хранене; – условия на отглеждане, убиване на животното и отделяне на необходимия материал – размер на органния сбор; – обработка, транспорт и условия на съхранение на органа или органния сбор; – мерки, осигуряващи проследяване на източника; – представяне на доказателства, че производството е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 1.1.1.B.2.4. Разработване – макроскопско описание и където е възможно, микроскопско, анатомично и хистологично; – изпитвания за идентичност; – количествено определяне на основните съставки, включително граници за съдържание; – изпитвания за потенциални примеси, с които се фалшифицира; – валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества. 1.1.1.B.2.5. Примеси – изпитвания за примеси от животински, минерален или растителен произход, които не са определени при разработването. 1.1.1.B.2.6. Анализ на партиди – изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди); – резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 1.1.1.C. Лекарствени вещества от химичен (минерален) произход 1.1.1.C.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1.C.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея – посочване на фармакопейната монография. 1.1.1.C.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея – представяне на монография, включваща: – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота; – количествено определяне, включително граници за съдържание; – други изпитвания. 1.1.1.C.2. Научни данни 1.1.1.C.2.1. Номенклатура – международно непатентно наименование (INN), химическо име, други имена 1.1.1.C.2.2. Описание – физично състояние, структура на формула (включително данни за макромолекули), молекулна формула, относителна молекулна маса 1.1.1.C.2.3. Производство – име и адрес на производителя; доставчика, кратко описание на начина на синтез или производство, етапи на пречистване 1.1.1.C.2.4. Химично разработване – доказване на химичната структура; – валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества. 1.1.1.C.2.5. Примеси – потенциални примеси, произтичащи от начина на синтез; – потенциални примеси, получени в процеса на производство или при пречистване; – аналитични методики с граници за откриване. 1.1.1.C.2.6. Анализ на партиди – изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство; – резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 1.2. Начин на производство на хомеопатични източници 1.2.1. Място на производство – име и адрес на производителя, доставчик 1.2.2. Производствена рецепта 1.2.3. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството) 1.2.4. Валидиране на процесите (когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство, трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество). 1.3. Контрол на хомеопатични източници Контролът на хомеопатичните източници, когато се използват като изходен материал (в случаи на синтетичен източник), е описан в т. II.C.1. 1.3.1. Спецификации и методики за изпитване 1.3.1.1. Хомеопатични източници, описани във фармакопея – посочване на фармакопейната монография. 1.3.1.2. Хомеопатични източници, неописани във фармакопея – представяне на монография, включваща: – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота; – количествено определяне, включително граници за съдържание; – други изпитвания. 1.3.2. Научни данни 1.3.2.1. Разработване 1.3.2.1.1. Хомеопатичен източник от растителен произход – химичен профил на хомеопатичния източник с обосноваване избора на методиките, използвани за установяване на този химичен профил; – количествено определяне, включително граници за съдържание; – микробно замърсяване. 1.3.2.1.2. Хомеопатичен източник от животински произход – описание на процесите на производство, с конкретизиране на съпките за отстраняването/инактивирането на микроорганизми (обем на реагентите и крайна концентрация, продължителност на контакт с реагентите, температура, рН и крайна моларност на сместа); – информация относно микробиологичното качество (бактериално и вирусно замърсяване). 1.3.2.1.2. Валидиране – прецизност и специфичност на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества 1.3.2.1.3 Анализ на партиди – изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство; – резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 2. Помощни вещества За помощни вещества от животински произход – представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопея 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея – характеристики; – изпитвания за идентичност; – изпитвания за чистота; – други изпитвания; – количествено определяне и/или оценка (ако е необходимо). 2.2. Научни данни (ако е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.C). 3. Първични опаковъчни материали 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания – вид, конструкция, спецификация за качество и изпитвания 3.2. Научни данни – обосноваване на избора, резултати от изпитванията. ЧАСТ II.D: КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИТЕ ПРОДУКТИ (АКО Е НЕОБХОДИМО) Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти. ЧАСТ II.E: КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания при освобождаването му (общи характеристики, специфични изисквания) 1.2. Методи за контрол 1.2.1. За хомеопатичните продукти, за които при даденото разреждане съдържанието на активния принцип може да бъде определено, спецификацията трябва да включва изпитвания за идентичност, чистота и количествено определяне, заедно с други изпитвания, включени в общата монография за съответния тип лекарствена форма в Европейска фармакопея (вкл. изпитване за микробна чистота) 1.2.2. Идентичност и определяне на помощните вещества – изпитвания за идентичност на разрешени оцветители по приложен списък; – определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. със съответните граници. 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества 2.2. Анализ на партиди – изпитвани партиди (дата и място на производство, дата на изпитване, големина на партидата); – резултати от изпитванията; – сравнителни данни (аналитични резултати). ЧАСТ II.F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на хомеопатични източници – изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди) – големина на партидата, дата и място на производство, опаковка; – обща методология на изпитването – при реални (най-малко 12 месеца) и/или други условия на съхранение (най-малко 6 месеца) при изпитването; – изпитвани характеристики – физични, химични, микробиологични, взаимодействие с опаковката; – аналитични методики за изпитване (физични, химични, микробиологични изпитвания, методики за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти, включващи горна граница за примеси и разпадни продукти) – описание и валидиране; – резултати от изпитванията; – заключение за срока на годност и условията на съхранение. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт – спецификации за качество в предлагания срок на годност; – изпитвани партиди (големина на партидата, дата и място на производство, описание на опаковката); – методология на изпитването (при реални и/или други условия на съхранение при изпитването); – изпитвани характеристики (физични, химични, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта); – методики за изпитване – описание и валидиране; – резултати от изпитванията; – заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение; – продължаващи изпитвания за стабилност.

Приложение 4 Приложение № 4 към чл. 3, ал. 2, т. 3,

чл. 7, ал. 2, т. 3 Фармакологично-токсикологични данни В зависимост от проведеното изпитване е необходимо да се посочат следните данни: 1. Използвани животни – вид, линия, пол, възраст, тегло и др. 2. Използван продукт (партиден номер, качество и др.) 3. Експериментални условия, включващи диета и режим 4. Резултати ЧАСТ III A: ТОКСИЧНОСТ 1. Токсичност при еднократно приложение 2. Токсичност при многократно приложение ЧАСТ III B: РЕПРОДУКТИВНА ФУНКЦИЯ (ФЕРТИЛНОСТ И ОБЩИ ДАННИ ЗА РЕПРОДУКТИВНОСТТА) ЧАСТ III C: ЕМБРИО-ФЕТАЛНА И ПЕРИНАТАЛНА ТОКСИЧНОСТ ЧАСТ III D: МУТАГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ 1. In vitro 2. In vivo ЧАСТ III E: КАРЦИНОГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ ЧАСТ III F: ФАРМАКОДИНАМИКА 1. Фармакодинамични ефекти, свързани с предложените показания, за ваксини – имуногенност и защитен ефект и безопасност 2. Обща фармакодинамика 3. Лекарствени взаимодействия ЧАСТ III G: ФАРМАКОКИНЕТИКА 1. Фармакокинетика след еднократно приложение 2. Фармакокинетика след многократно приложение 3. Разпределение в здрави/нормални/ и бременни животни (вкл. авторадиография) 4. Биотрансформация ЧАСТ III H: ЛОКАЛНА ПОНОСИМОСТ (КЪДЕТО Е НЕОБХОДИМО) ЧАСТ III Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Тази част е предназначена за информация, която не може да бъде отнесена към някоя от предходните. ЧАСТ III R: ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ЗАМЪРСЯВАНЕ НА ОКОЛНАТА СРЕДА/ ЕКОТОКСИЧНОСТ За адюванти, помощни вещества, консерванти за ваксини – данни относно тяхната безопасност и имунотоксикологични ефекти.

Приложение 5 Приложение № 5 към чл. 3, ал. 2,

т. 4, чл. 7, ал. 3 Клинични данни ЧАСТ IV A: КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ 1. Фармакодинамика За всяко изпитване се представя следното: 1.1. Резюме 1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) 1.3. Резултати, които включват: – характеристика на популацията, включена в изпитването; – резултати с оглед на ефективността; – клинични и биологични резултати, отнесени към безопасността; – анализ на резултатите. 1.4. Заключение 1.5. Литературна справка, ако е необходимо 2. Фармакокинетика Резултатите от изследванията се дават в съответствие с изследваната популация – здрави доброволци; – пациенти; – специални групи пациенти/специални патологични състояния (възрастни хора, нарушена функция на черен дроб или бъбреци). За всички цитирани изпитвания е необходимо да се представи следната информация: 2.1. Резюме 2.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) 2.3. Резултати 2.4. Заключение 2.5. Литературна справка, ако е необходимо. ЧАСТ IV B: КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ Документацията трябва да включва всички проведени изпитвания, вкл. и тези, които не са завършени. 1. Клинични изпитвания 1.1. Резюме 1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) и аналитични методи (или самият протокол); при ваксини вкл. и продължителност на проследяването. 1.3. Резултати, които включват: – характеристика на популацията, включена в изпитването; – резултати с оглед на ефективността: * клинично и биологично мониториране * основни критерии за ефективност * други критерии – резултати от клинично и биологично мониториране, отнесени към безопасността; – статистическа обработка на резултатите; – таблично представени данни за пациентите, вкл. резултатите от клиничното и лабораторно мониториране, представени по начин, който дава възможност да бъдат отнесени към всеки пациент. За ваксини се представят и данни за едновременното им приложение с други ваксини, ако се допуска едновременно прилагане. 1.4. Дискусия 1.5. Заключение 1.6. Като приложения трябва да се представят следните данни: – дизайн на изпитването (ако не са включени в т. 1.2); – карта за наблюдение и забележки; – всички индивидуални данни (ако не са включени в т. 1.3); – литературна справка. 2. Наблюдаване на лекарството след неговото разрешаване за употреба 2.1. Нежелани реакции и наблюдавани събития и съобщения 2.2. Брой пациенти, приемали продукта 3. Публикувани и непубликувани данни 3.1. Кратко описание на изпитванията, които се провеждат в момента или не са завършени, вкл. и причините, поради които не са завършени. Необходимо е да се посочат всички подробности за проблемите по безопасността, възникнали при тези изпитвания. 3.2. Друга информация. ЧАСТ IV Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ 1. За лекарствените продукти, съдържащи постоянни комбинации, освен документацията по т. 1, 2 и 3 е необходимо да се представят доказателства, че не се наблюдава увеличаване на нежеланите лекарствени реакции или че предимствата на комбинацията са повече, вкл. увеличаване на ефективността, в сравнение с недостатъците ѝ (съотношение риск/полза). 2. Комбинирани опаковки За опаковките, които съдържат различни лекарствени продукти в една комбинирана опаковка и са предназначени за едновременно или последователно приложение, се представят документи съгласно част IV A и B.

Приложение 6 Приложение № 6 към чл. 5, ал. 2, т. 3

Приложение № 6 към чл. 4а, ал. 3, чл. 5, ал. 2, т. 4 Изисквания за изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти 1. Лекарствени продукти, разрешени за употреба в Република България, които съдържат едно и също лекарствено вещество в еднакво количество, в една и съща лекарствена форма, трябва задължително да осигуряват практически еднакъв терапевтичен ефект. Това трябва да бъде обективно доказано от производителя при искане на разрешение за употреба на лекарствен продукт, чието лекарствено вещество вече е разрешено за употреба в страната. В зависимост от особеностите на лекарственото вещество и лекарствената форма доказателствата могат да бъдат: - резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на терапевтична еквивалентност; - резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на биологична еквивалентност (биоеквивалентност); - резултати от изследвания за степен на разтваряне in vitro, когато за конкретно лекарствено вещество и лекарствена форма не се изисква терапевтична или биологична еквивалентност. 2. Изпитвания за биоеквивалентност се провеждат, като новият продукт (тест-продукт) се сравнява с лекарствен продукт-стандарт. 2.1. При докладване на резултати от изпитване за биоеквивалентност трябва да бъдат представени стойностите на следните биофармацевтични параметри (за всеки отделен доброволец), определени без използване на методите на фармакокинетичното моделиране: - основни: площ под кривата плазмени концентрации/време от момента на прилагане до последната взета проба за анализ (AUCo-t), изчислена по метода на трапеците, площ по кривата плазмени концентрации/време от момента на прилагане до безкрайност (AUCo-oo), максималните плазмени нива (Cmax), време за достигане на максималните плазмени нива (Tmax); - допълнителни: време на полуелиминиране (t1/2), средно време на престой на лекарствените молекули в организма (MRT). 2.2. Статистическата обработка на стойностите на биофармацевтичните параметри по точка 2.1 трябва да се извърши с използване на параметрични, непараметрични и статистически методи без и с предварителна логаритмична трансформация и доверителен интервал от 90 %. Средните стойности на съотношенията между тест-продукта и продукта-стандарт на основните биофармацевтични параметри трябва да се намират в интервала 80 - 120 %. 2.4. Изпитванията за доказване на биоеквивалентност се провеждат с проби, произлизащи от партида от най-малко 100 000 единици. 3. Изследвания на бионаличност на лекарствени форми в условията на многократно прилагане (“steady state”) могат да се изискват при лекарствени форми за ентерално приложение с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество (в допълнение на изпитване с еднократно прилагане). Отделните продукти могат да се прилагат със или без период на очистване между прилаганията. Освен посочените в т. 2.2, е необходимо е да се представят допълнително и следните биофармацевтични параметри: - време за задържане на плазмените концентрации на 50 % от Cmax (HVD); - флуктуации между Cmax и Cmin (%PTF и %Swing); - флуктуации в AUC (AUCfl). 3.1. Освен при лекарствени форми с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество изследвания за биоеквивалентност в условията на многократно прилагане се провеждат в случаите, когато: - лекарственото вещество се характеризира с нелинейна фармакокинетика; - лекарственото вещество подлежи на метаболизъм при “първо преминаване през черния дроб” (“first pass” effect) над 70 %; - наличие на значими разлики между субектите по отношение на концентрациите на лекарственото вещество. 4. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти: 4.1. предназначени за венозно приложение под формата на водни разтвори, съдържащи същото лекарствено вещество в същата концентрация като вече разрешения за употреба продукт; 4.2. предназначени за друго парентерално приложение (мускулно или подкожно), ако продуктите представляват един и същ тип разтвор - воден или маслен; съдържат едни и същи концентрации на същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) и едни и същи помощни вещества), като продукта-стандарт; 4.3. предназначени за перорално приложение под формата на воден разтвор (или твърди лекарствени ефервесцентни форми) и които съдържат същите концентрации на същото(ите) лекарствено(и) вещество(а) като продукта-стандарт, и помощните вещества не повлияват скоростта на преминаване през стомашно-чревния тракт, резорбцията или стабилността in vivo на лекарственото(ите) вещество(а); 4.4. различаващи се само по количеството на лекарственото вещество, когато има данни за биоеквивалентността им, фармацевтичната им наличност е идентична, производителят е един и технологията на производство е идентична, съотношението между лекарственото и помощното вещество е идентично, кинетиката е линейна при прилагане на терапевтични дози; 4.5. минимални промени в производствената технология при непроменена бионаличност (цвят, форма); 4.6. Когато лекарствените продукти по т. 4 съдържат различни помощни вещества, трябва да се представят данни за терапевтична еквивалентност; 4.7. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти с незабавно освобождаване, когато лекарственото вещество е с висока степен на разтворимост във вода и доказана висока степен на резорбция при хора (над 90 % абсолютна бионаличност). Лекарственото вещество се счита за силно разтворимо, когато количеството, съдържащо се в най-високата доза, се разтваря в обем не по-голям от 250 мл от всеки от три буфера в границите на рН 1 - 7,5 при 37 °С (за предпочитане при рН 1,0, 4,6 и 6,8): - в случаи на продукти по т. 5 трябва да се представят данни от изследвания за степен на разтваряне in vitro. 5. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти за локално приложение без системна резорбция и газове за инхалиране. В такива случаи се представят данни за терапевтична еквивалентност: - при лекарства за локално приложение със системно действие трябва да се представят данни за биоеквивалентност. 6. Лекарствени продукти, при които се установява свръхбионаличност с референтния продукт, не се считат за терапевтично еквивалентни.

Приложение 7 Приложение № 7 към чл. 10, ал. 1,

(отменен)

Приложение 2.5

Приложение № 2.5 към чл. 4а, ал. 2, т. 1 Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ. 2. Заявление за разрешение за употреба. 3. Информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите, включително дата на първо разрешаване за употреба в Европейския съюз. 4. Сертификат за лекарствен продукт от регулаторния орган на референтната страна, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, включително валиден сертификат за Добра производствена практика и дата на последната инспекция. 5. Сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (ако са налични). 6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България (в случай на оригинален лекарствен продукт). 7. В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият съществено подобен продукт, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че оригиналният продукт не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл. 8. Мостри от лекарствения продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 9. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. 10. Декларация от заявителя за идентичност на подаденото досие с последното осъвременено досие в Европейския съюз. 11. Декларация от заявителя, че всички промени на разрешението за употреба, одобрени в ЕС, ще бъдат подадени в ИАЛ. 12. Декларация от заявителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ. 13. Декларация от заявителя, че представената КХП е превод на последната одобрена КХП в Европейския съюз. 14. Копие от декларация, с която се уведомява регулаторният орган на референтната страна, че в ИАЛ е подадено заявление (име на продукта, лекарствена форма, количество на лекарственото вещество за дозова единица, количество в една опаковка и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България). 15. Копие от декларация, удостоверяваща съгласие на притежателя на разрешението за употреба за предоставяне от референтната страна на всяка информация относно качество, безопасност и ефективност на лекарствения продукт. 16. История на процедурата по взаимно признаване, списък на заинтересованите страни, протокол от сесиите (ако е приложимо), информация относно причините за оттегляне на разрешението за употреба (ако тази информация не е част от представения оценъчен доклад на референтната страна). 17. Обобщен списък на въпросите на заинтересованите страни и съответните отговори. 18. Оценъчен доклад на референтната страна - начален и краен (включващ хармонизираната КХП). 19. Списък на всички одобрени промени след приключване на процедурата в Европейския съюз, придружени от съответната документация, приложена към пълното досие. 20. Оценъчни доклади за одобрените промени в Европейския съюз, ако са налични. 21. Списък на наложените задължения след разрешаването на продукта от референтната и засегнатите страни и статусът на изпълнението им (ако има такива). 22. Последният PSUR (когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на разрешаване за употреба в референтната страна и касае ново лекарствено вещество). 23. Химико-фармацевтичен експертен доклад. 24. Фармако-токсикологичен експертен доклад. 25. Клиничен експертен доклад. 26. Последна одобрена в Европейския съюз оригинална кратка характеристика на продукта, на английски език - 1 екземпляр. 27. Преведена на български език кратка характеристика на продукта - 4 екземпляра. 28. Оригинална листовка, на английски език - 1 екземпляр. 29. Преведена на български език листовка - 4 екземпляра. 30. Макет на опаковките - 4 цветни екземпляра, съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия.

Приложение 7

Приложение № 7 към чл. 11, ал. 2 Химико-фармацевтични, предклинични и клинични данни за разрешаване за употреба на радионуклидни генератори, китове, радионуклидни прекурсори и промишлено произведени радиоактивни лекарствени продукти Химико-фармацевтични данни Радиоактивността се изразява в бекерели (Bq) към определена дата, а ако е необходимо - и час. Ако е посочен час на калибриране, той трябва да е съобразен с българската часова зона. Досието за разрешаване употребата на радионуклиден генератор трябва да съдържа следната допълнителна информация: 1. Общо описание на системата заедно с подробно описание на компонентите й, които могат да повлияят на състава или на качеството на дъщерните радионуклиди. 2. Качествени и количествени особености на елуата или на сублимата. IIA. Състав 1. Състав на лекарствения продукт Наименование Единица Функция Стандарти на съставките и/или (фармако- процент пейни и/или фирмени) Активно вещество(а) Помощно вещество(а) В състава на радиофармацевтичен кит, който ще бъде радиомаркиран след доставката му от производителя, за активно вещество се счита тази част от състава, която е предназначена да носи или да свърже радионуклида. При генератори за активни вещества се считат както матерният, така и дъщерният радионуклид 2. Опаковка (кратко описание) Естество на опаковъчните материали, качествен състав, метод на затваряне, метод на отваряне. 3. Състав(и), използван при клиничните изпитвания 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на производствената рецепта, състава, съставките и опаковката, придружено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя за някои от съставките. Изпитванията, проведени по време на фармацевтичното разработване, трябва да бъдат подробно описани (напр. ин витро изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми). За китове трябва да се докаже пригодността на предлаганите процедури за радиоактивно маркиране при използване на препоръчваните максимални и минимални обеми и радиоактивности, както и стабилността на маркирания продукт при условия, наподобяващи тези на реалната им употреба. Трябва да бъдат представени данни за химичната и радиохимичната чистота, както и от проучванията за възможното влияние на примесите върху биоразпределението на радиоактивния продукт. При генератори трябва да бъде доказана адекватността на указанията за употреба, както и да се обсъди пригодността на типични елуенти. Трябва да се представи спецификация на радиоактивните материали, необходими за маркиране на китовете (както и препратки, при необходимост). IIB. Метод за получаване 1. Производствена рецепта (включително данни за големината на партидата) 2. Производствен процес (включително контрола по време на производството и процеса на комплектоване на продукта) За радионуклиди в експертните доклади трябва да бъдат описани начините за получаването им, включително ядрените реакции, както и всички последващи обработки до получаване на радиоактивния лекарствен продукт. За китовете освен обичайните данни за производството трябва да се представи и информация за крайната процедура, необходима за получаване на радиоактивния лекарствен продукт. 3. Валидиране на процеса Когато се прилага нестандартен начин за производство или когато той е критичен за продукта, това се описва в спецификацията на крайния продукт (с експериментални данни се доказва, че производственият процес, при използване на материали със заявеното качество и на производствено оборудване от посочения вид, е подходящ за възпроизводимо получаване на продукт с желаното качество). IIC. Контрол на изходните материали 1. Активно вещество(а) 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. активно вещество(а), описано във фармакопея; 1.1.2. Активно вещество(а), неописано във фармакопея: - характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (включително граници за съдържание на специфицирани примеси, общо съдържание на примеси, други примеси поотделно, неидентифицирани примеси - поотделно и общо): • физични; • химични; - други изпитвания. За радионуклиди трябва да бъдат описани спецификацията и методите за контрол на мишенните материали за облъчване. Необходимо е да се посочи видът на радионуклида, дали е без или с прибавен изотопен носител, специфичната радиоактивност, радионуклидните примеси. 1.2. Научни данни 1.2.1. номенклатура: - международно непатентно наименование За радионуклиди: идентичност на радионуклида(ите), като се прилагат стандартните номенклатурни конвенции. - химично наименование; - друго наименование; - лабораторен код. 1.2.2. Описание: - физична форма; - структурна формула (включително конформационни данни при макромолекули). За китовете, структурна формула на лиганда преди и след радиоактивно маркиране: - молекулна формула; - относителна молекулна маса; - хиралност; 1.2.3. производство: - име(на) и адрес(и) на производителя(ите); За радионуклиди трябва да се посочат източникът на всеки от мишенните материали за облъчване и местата, където е осъществено облъчването; - начин на синтез или производствена схема; - описание на процеса; - катализатори; - етапи на пречистване. 1.2.4. качествен контрол по време на производството: - изходни материали; В случай на радионуклиди трябва да бъдат включени и мишенните материали за облъчване. - контролни изпитвания на междинните продукти, когато е необходимо. 1.2.5. Разработване за радионуклиди: - доказателства за химична структура (чрез начин на синтез, основни междинни продукти, елементен анализ, инфрачервена, ултравиолетова, ЯМР, мас- спектрометрия и други); - възможна изомерия; - физико-химични характеристики (разтворимост, физични характеристики, полиморфизъм, рКа и рН стойности и други); - пълно охарактеризиране на първичния стандартен материал; - валидиране на аналитичните методики и обосноваване на избора на рутинните изпитвания и стандартите (например работен стандарт); - ядрено превръщане, включително нежелани превръщания, които могат да се получат при условията на облъчване поради наличие на изотопни примеси в мишенния материал; - условия на облъчване, включително влиянието на промените в условията върху ядрените реакции; - процеси на разделяне (описание и валидиране). 1.2.6. примеси: - възможни примеси, произлизащи от начина на синтез; - възможни примеси, образуващи се при производството и пречистването; - за радиоактивни лекарствени продукти трябва да бъдат посочени данни за радионуклидните и радиохимичните примеси. Да се оцени възможността за пробив на матерния радионуклид при генераторните системи. 1.2.7. анализ на партиди: - изпитани партиди (дата и място на производство, партиден номер, големина на партидата и предназначение, включително за предклинични и клинични изпитвания); - резултати от изпитвания; - стандартен материал (резултати от анализа), първичен и други стандартни материали. 2. Помощни вещества. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания: 2.1.1. помощни вещества, описани във фармакопея; 2.1.2. помощни вещества, неописани във фармакопея: - характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (включително граници за съдържание на специфицирани примеси, общо съдържание на примеси, други примеси поотделно, неидентифицирани примеси - поотделно и общо): • физични; • химични; - други изпитвания; - количествени определяния и/или оценки, когато е необходимо. 2.2. Научни данни. Данни, където е приложимо, например за помощни вещества, използвани за първи път в лекарствени продукти. 3. Опаковъчни материали (първична опаковка). 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания: - вид на материала; - конструкция на опаковката; - спецификации за качеството (рутинни изпитвания) и методики за изпитване. 3.2. Научни данни: - изследвания при разработване на опаковъчните материали; - анализ на партиди, резултати от анализа. IID. Изпитвания за контрол на междинни продукти, ако е необходимо Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производство (Част IIB). IIE. Изпитвания за контрол на крайния продукт 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му по време на производството (основни характеристики, специфични стандарти) 1.2. Методи за контрол Методики за идентифициране и количествено определяне на активното вещество/а. Те трябва да бъдат подробно описани (включително биологични и микробиологични методи, където е приложимо) заедно с други изпитвания, включително тези в общата монография за съответната лекарствена форма в Европейската фармакопея. Спецификациите на радионуклиди трябва да бъдат в съответствие, където е приложимо, с общата монография за радиоактивни лекарствени продукти или със съответните специфични монографии на Европейската фармакопея. За радиоактивни лекарствени продукти се изисква идентифициране и количествено определяне на: - радионуклиди (включително специфична радиоактивност) - радионуклидни примеси, които биха могли да присъстват, и промените в техните количества през периода на използване на продукта - основни помощни вещества (например редуциращи агенти в продуктите за радиоактивно маркиране с технеций) - радиохимични примеси - наличие на матерни и дъщерни радионуклиди в елуатите от генераторите (когато е приложимо, се посочват данни и за другите компоненти в елуата). Трябва да се включи подходяща процедура за качествен контрол на китовете след радиоактивно маркиране. Трябва да се посочи кои изпитвания обикновено се извършват преди освобождаване на продукта за употреба и кои се извършват след освобождаването. Последните трябва да се обосноват. 2. Научни данни 2.1. Аналитично валидиране на методите и обосновка на избора на рутинни изпитвания и стандарти (например работни стандарти) 2.2. Анализи на партиди: - изпитани партиди, дата на производство, място на производство, големина на партидата и предназначение на партидите; - получени резултати; - стандартен материал (резултати от анализ), първичен и други материали за сравнение. IIF. Стабилност 1. Изпитвания за стабилност на активното вещество(а): - механизъм на радиоактивните превръщания; - за генератори трябва да бъде обсъдено влиянието на стареенето и честотата на елуиране върху качеството на елуата; - изпитани партиди; - обща методология на изпитване: • изпитвания при ускорени условия на съхранение; • изпитвания при реални условия на съхранение; - аналитични методики за изпитване: • за количествено определяне; • за определяне на разпадните продукти; - валидиране на всички методики за изпитване, включително за граници на откриванe (включващи началните резултати); - резултати от изпитванията; - заключения. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт: - спецификация за качество в предлагания срок на годност; При радионуклиден прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркиране, се представя информация относно възможните последствия от ниската ефективност на радиомаркиране или ин виво дисоцииране на радиомаркирания препарат, например ефекти при пациента, дължащи се на свободен радионуклид. При китовете трябва да се представят данни за стабилността (включително възможните последствия от ниската ефективност на радиомаркирането и последващото биоразпределение) в неотворена опаковка (за определяне срока на годност); на маркираните продукти при използване на максималните и минималните количества радионуклид и обем на средата за разреждане, разтваряне и суспендиране (за установяване на максималния срок на годност на радиоактивно маркирания продукт); при многодозови флакони след наподобяване на условията за употреба (за установяване границите на броя дози, които могат да се вземат от приготвен флакон). - изпитани партиди с описание на опаковката; - методология на изпитването: • изпитвания при реални условия на съхранение; • изпитвания при други условия; - изпитвани характеристики: • физични характеристики; • микробиологични характеристики; • химични характеристики; • хроматографски характеристики; • характеристики на опаковката (взаимодействие на опаковка/запушалка с продукта). - методики за изпитване - описание и валидиране; - резултати от изпитването (включително първоначалните резултати, както и данни за разпадните продукти); - заключения; • срок на годност и условия на съхранение; • срок на годност след маркиране и/или след първо отваряне на опаковката; - продължаващи изпитвания за стабилност. IIG. Бионаличност/биоеквивалентност. Пренасочва се към съответния раздел с клинични данни. IIQ. Друга информация Тази част се отнася за информация, която не е включена в никоя от предходните части, например аналитичните изпитвания, използвани за фармацевтично разработване на лекарствения продукт, изследвания за метаболизма и бионаличността и т. н. - дата на производство; - дата на калибриране; - дата на използване. Връзката между тези дати и влиянието им върху спецификацията на продукта (например радионуклидна чистота) и характеристиките му трябва да бъде посочена. - калибриране на радионуклидния детектор. Трябва да се представят данни за първичния стандартен материал, спрямо който са калибрирани детекторите. Предклинични данни При оценката на безопасността и ефективността на радиоактивни продукти се вземат предвид изискванията към лекарствени продукти, съгласно приложение № 4, и на радиационната дозиметрия. Документира се органното/тъканното облъчване. Изчислява се абсорбираната радиационна доза чрез посочена международно призната система, при съответния път на въвеждане. Предклиничните данни на радиоактивните прекурсори за целите на радиомаркиране трябва да отговарят и на следното: • По отношение на остра и хронична токсичност се представят данни в съответствие с изискванията на добрата лабораторна практика, липсата им се обосновава; • Проучвания за мутагенност не се считат за необходими; • Представят се данни относно химичната токсичност и биоразпределение на съответния нерадиоактивен изотоп/и. Допълнително се представя информация за професионалния риск, свързан с облъчването на болничния персонал, и за замърсяването на околната среда. Клинични данни Където е приложимо, се представят резултати от клинични проучвания, съгласно изискванията на приложение № 5; липсата им се обосновава. Клинична информация, получена от клинични проучвания с използване на радиоактивните прекурсори за целите на радиомаркиране, не се счита за уместна в специфичния случай на радиоактивен прекурсор, предназначен единствено за целите на радиомаркиране. Представя се обаче информация, доказваща клиничната полза на радиоактивния прекурсор при прикрепването му към съответни носещи молекули.

Препратки от акта

  • чл. 3, ал. 3 препраща към чл. 33, ал. 1, т. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • annex:1 препраща към чл. 9 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • annex:2 препраща към чл. 17, ал. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • annex:2 препраща към чл. 17, ал. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • annex:2.5 препраща към чл. 17, ал. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • annex:2.5 препраща към чл. 17, ал. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 10, ал. 1 препраща към чл. 31, ал. 1 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 10, ал. 1 препраща към чл. 31, ал. 1 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 5, ал. 1 препраща към чл. 18, ал. 3, т. 1 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 5, ал. 1 препраща към чл. 18, ал. 3, т. 1 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 5, ал. 2 препраща към чл. 18, ал. 3, т. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 5, ал. 2 препраща към чл. 18, ал. 3, т. 3 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 5а, ал. 1 препраща към чл. 18, ал. 3, т. 2 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • чл. 5а, ал. 1 препраща към чл. 18, ал. 3, т. 2 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • annex:1 препраща към чл. 9 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина
  • pzr/para:2, ал. 1 препраща към чл. 18, ал. 2 от Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина

Препратки към акта

  • Няма.

Докладвай грешка

Разминаване с „Държавен вестник“, липсващо изменение или грешка при разпознаването.